[发明专利]20(S)-7-戊酰基喜树碱及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种化合物20(S)-7-戊酰基喜树碱及其合成方法，上述化合物有可能成为广谱抗癌药物。

背景技术

20(S)-喜树碱(Camptothecin)，简称CPT，是Wall，M.E等从我国特有的观赏性植物珙桐科喜树(Camptotheca acuminata)中提取出来的吡咯并喹啉类生物碱，研究发现，20(S)-喜树碱对多种肿瘤细胞都表现出很好的细胞毒性，但是由于其毒副作用，限制了在临床上的应用，因此，对其结构进行修饰成为学者们的研究热点。7位是目前B环修饰的重点，人们合成了许多7位取代化合物。根据目前对20(S)-喜树碱衍生物结构与生物活性关系的研究，可得出以下初步结论：在7位引进合适的取代基，将会提高药物活性并降低毒性。例如Sawada等合成了新的抗肿瘤药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)较天然喜树碱毒性降低药效提高，证实了这一构效关系的推论。

发明内容

本发明的目的是运用有关CPT及其衍生物的构效理论和实践，在CPT的7位引入亲脂性基团戊酰基，以提高其活性和脂溶性。

本发明所述的化合物20(S)-7-戊酰基喜树碱，具有如下结构：

本发明所述的化合物20(S)-7-戊酰基喜树碱可以得到表1-表3的表征。其中：

表1为20(S)-7-戊酰基喜树碱的红外光谱测定结果。

表2为20(S)-7-戊酰基喜树碱核磁共振测定结果。

表3为20(S)-7-戊酰基喜树碱的质谱测定结果

熔点为202～203℃。

其中：

红外光谱测定：采用将目标化合物粉末在美国Nicolet公司的NICOLET380-FT-IR型红外光谱仪上进行测试，波数范围400～4000cm^-1。

核磁共振光谱测定：将目标化合物分别溶于氘代三氯甲烷，内标为TMS，用瑞士Brucker公司的AVANCE400MHz核磁共振光谱仪测定。

质谱测定：用美国Waters公司的ZQ400质谱仪测定。

20(S)-7-戊酰基喜树碱的含量测定用高压液相色谱法(HPLC)。

表1 20(S)-7-戊酰基喜树碱的红外光谱测定结果

表2 20(S)-7-戊酰基喜树碱核磁共振结果

表3 20(S)-7-戊酰基喜树碱的质谱结果

本发明所述的20(S)-7-戊酰基喜树碱的合成方法如下：

其特征在于对天然20(S)-喜树碱采用以戊醛为原料，用过硫酸铵和硫酸亚铁做自由基引发剂、硫酸作溶剂、反应温度常温，反应数小时，室温下将生成物倒入装有碎冰的烧杯中，后经萃取、洗涤、干燥、蒸馏得到粗品，经重结晶得到目标化合物，含量≥98％。

所述的合成是在20(S)-喜树碱的B环进行结构修饰，以戊醛为原料在7位引入亲脂性基团戊酰基。

所合成的化合物是20(S)-7-戊酰基喜树碱。

所述的自由基引发剂是过硫酸铵和硫酸亚铁，其摩尔比为18-22∶1。

所述的溶剂是60％-80％的硫酸。

所述的反应温度是20-30℃。

所述的反应时间是4-6小时。

所述的萃取剂先用乙醚，再用三氯甲烷。

所述的重结晶溶剂为三氯甲烷。

本发明提供的合成20(S)-7-戊酰基喜树碱的方法有以下优点：

1、反应使用无机酸作溶剂无机盐作自由基引发剂，而目标产物是有机物，故易于分离，纯化等后处理。

2、反应时间短，在数小时之内完成，副反应少，收率较高。

3、使用的试剂溶剂较为便宜。

4、反应在常温进行，条件温和能耗低节省能源。

具体实施方式

本发明将结合以下实施例作进一步说明。

实施例

20(S)-7-戊酰基喜树碱的合成

在一个250mL的三颈瓶中加入20(S)-喜树碱(500mg，0.58mmol)，将三颈瓶置于冰浴中(内温控制在2℃以下)，并加入质量分数为75％的硫酸20.0mL使之溶解，再加入新鲜蒸馏的戊醛4.0mL(过量)，再加入过硫酸铵溶液(11.5g，50.0mmol溶于20mL水中)，充分搅拌，然后加入硫酸亚铁溶液(0.7gFeSO₄·7H₂O，2.5mmol溶于3.0mL水中)，加毕，室温下反应6h后，将生成物倒入装有20g碎冰的烧杯中，先用30mL乙醚萃取，水相再用三氯甲烷(2×100mL)萃取，再用适量水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得黄色固体(0.58g)。粗产物用三氯甲烷20mL在40℃下重结晶，真空干燥，得黄绿色固体0.49g，含量≥98％，收率78.2％。