[发明专利]乌索酸在制备免疫调节剂的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了乌索酸在制备免疫调节剂的新应用，即乌索酸在制备免疫调节的药物、保健品中的应用。无论将乌索酸单独使用，还是与其他药物配合使用，只要制备成药品或保健品均具有免疫调节作用。

背景技术

乌索酸(Ursolic acid，UA)，又名熊果酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，分子式为C₃₀H₄₈O₃，分子量为456.68，熔点为285-291℃，可溶于甲醇、乙醇、丁醇、丁酮，略溶于丙酮，微溶于苯、氯仿、乙醚，不溶于水和石油醚。乌索酸存在于多种植物中，据不完全统计，在自然界已有34科108种植物中分离得到乌索酸，如杜鹃花科植物熊果的叶、果实，玄参植物毛泡桐的叶等。乌索酸为脂溶性物质，可以透过细胞膜发挥作用，并且具有广泛的生物学效应，其突出作用为抗肿瘤，保肝护肝、降血脂、抗菌、抗病毒、抗微生物、抗寄生虫和促进造血系统功能恢复等药理等作用。

抗肝损伤

在实验研究中发现，UA对CCL4引起的大、小鼠急、慢性肝损伤具有明显的保护和治疗作用。能使动物血清SGPT1SB及肝甘油三酯显著降低，血清甘油三酯、β-脂蛋白、α1、α2球蛋白、肝糖原、及肝脏羟脯氨酸含量明显增加，A/G比值倒置有改善作用，肝细胞变性、坏死明显减轻。证实UA对实验性肝损伤有显著的保护和治疗作用。实验研究还表明UA有明显抗慢肝和抗纤维化等作用。这与马学惠等报道的乌索酸(UA)可使由CCl₄引起的急性肝损伤动物的血清谷丙转氨酶含量下降，经乌索酸治疗的动物肝糖原蓄积增加，脂库动员减少，同时肝甘油三酯(TG)含量下降，血清TG及β-脂蛋白含量升高的结果一致。说明UA可以使肝脏合成较多的载脂蛋白，使TG从肝脏运输入血，从而减轻肝脂变。Liu报道UA可以降低由CCl₄(15ul/kg.ip)、乙酰氨基酚(500mg/kg.iv)、氯化镉所至CF-1小鼠肝损伤的程度，使肝金属硫蛋白水平提高了48倍。UA比它的同分异构体OA在降低化学试剂诱发的小鼠肝损伤方面更具优势。SaraSwat B，Miura N等人的实验研究均证实UA具有明显抗肝损伤作用。

利胆退黄

实验研究表明UA能增加正常大鼠和胆汁瘀积性肝炎大鼠胆汁流量，使APIT模型动物的血清SB含量明显降低，肝组织病理损伤显著减轻，具有保肝、利胆、退黄的作用。

抗肝炎

临床预试采用病例随机分组，双盲给药，以齐墩果酸(OA)为对照的方法，用UA治疗甲、乙型急性病毒性肝炎102例，剂量为120mg/日，60mg/次，平均治疗时间21天，治愈率89.3％，优于同期100例OA对照组的效果(68％)(P<0.01)。临床试验表明UA有显著而迅速降低谷丙转氨酶，消退黄疸，增进食欲和恢复肝功能的作用。服药60天后，对21例HBeAg阳性患者的转阴率为61.4％，对21例HBsAg阳性患者的转阴率为23.8％，对乙肝病毒具有一定的治疗作用。UA治疗的102例患者，停药1年后随访了90例，结果89例肝功能复查正常，仅1例谷丙转氨酶反跳为110u，后经服用UA治疗又恢复正常，表明UA疗效稳定。UA在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，不论将UA单独使用，还是与其它药物配合使用，只要制备成药品或保健药品均具有显著治疗病毒性肝炎的作用。

毒性实验

动物实验证明，UA剂量下未发现明显毒副作用。小鼠皮下注射3.5g/kgUA一次，观察72小时，未见动物死亡或明显毒副作用，体重、食欲、活动均未受到影响。小鼠口服UA的LD50为8.33g/kg。小鼠腹腔注射UA的LD50为637mg/kg。家兔急性毒性实验表明，以2.4g/kg十二肠给药，观察24小时，对兔呼吸、血压、心电图无明显影响；亚急性毒性实验表明：大鼠口服UA500mg/kg/日×30天，对大鼠的生长、血象、心电图、肝肾功能都无明显影响，其心、肝、脾、肺、肾组织病检也未发现明显异常改变。该剂量是临床成人每日用量(2.4mg/kg/日)的208倍。实验结果表明，UA毒性低，服用安全。102例甲、乙型病毒性肝炎患者服用UA未见明显毒性反应。用药期间进行心电图、肝功能、血、尿常规检查，未发现异常改变。认为目前口服剂量(2.4mg/kg/日)是安全有效的。个别患者在服药初期或空腹服用时上腹部稍感不适，未经处理而自行消失。

抗肿瘤作用

近年发现UA具有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤谱广，不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用，而且对多种肿瘤细胞有明显细胞毒作用、诱导分化作用及抗血管形成作用。