[发明专利]眼科冲洗液及方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2003年7月30日；申请号：03823345.2(PCT/US2003/023871)；发明名称：“眼科冲洗液及方法”。

I.发明领域

本发明涉及外科的冲洗液及方法，尤其是在眼科操作中所应用的冲洗液。

II.发明背景

眼科手术通常需要应用生理性冲洗液以保护和维持眼内组织的生理完整性。通常需要冲洗液的眼科手术操作的实例有白内障手术、角膜移植手术、玻璃体视网膜的手术以及青光眼的小梁切除手术。

用于眼科手术冲洗的溶液包括生理盐水、乳酸盐林格氏溶液和Hartmann’s乳酸盐林格氏溶液，但是由于存在不利于角膜和内皮作用的潜在因素，这些溶液不是最佳的。其它的水性溶液包括试剂如电解质、用于pH调节的缓冲剂、谷胱甘肽和/或能源如右旋糖，可较好地保护眼组织，但不能处理其它与手术相关的生理过程。一种经常用于眼科冲洗的溶液是Garabedian等在美国专利4,550,022号公开的缓冲电解质和谷胱甘肽溶液两个部分，所述公开书特别通过引用结合到本发明中。仅在使用前将所述溶液的两个部分混合以确保稳定性。配制这些溶液的目的是为了在手术期间保持眼组织的健康。

已经计划通过添加治疗药物改良常规的水性冲洗液。例如，Gan等在美国专利5,523,316号公开的添加一种或多种控制眼内压的药物的冲洗液。在Gan等人公开的专利(所有的公开内容均通过引用结合到本发明中)中用于控制眼内压的药物的特别的实例是β-阻滞剂(例如，β肾上腺素能受体拮抗剂)和α-2肾上腺素能受体激动剂。还将毒覃碱激动剂、碳酸酐酶抑制剂、血管生长抑制的(angiostatic)甾族化合物和前列腺素作为控制眼内压的药物种类列入参考中。设计只用于控制眼内压的药物。

另一个改良溶液的实例公开于国际PCT申请WO94/08602中，发明者的名字是Gan等，其通过引用结合到本发明中。这一申请书公开了在眼科冲洗液中包含散瞳剂，如肾上腺素。由国际PCT申请WO95/16435(发明者的名字是Cagle等)提供另一个实例，该实例公开了在眼科冲洗液中包含非甾体抗炎药(NSAIDs)。

Thomas于美国专利5,811,446号中公开局部眼科溶液，该溶液可包含组氨酸，并且该溶液可包含至少一种其它的活性药物如抗-青光眼的药物(例如噻吗洛尔或去氧肾上腺素)、甾族化合物或NSAID。这一参考文献讲授了抑制眼科操作引起的炎症的组合物的应用。通过滴入眼睛的盲管给予所述溶液。

Yanni的美国专利5,624,893包括含有一种修复损伤的药物(如甾族化合物或生长因子)，和/或一种疼痛介质(如NSAID、缓激肽拮抗剂、或神经激肽-1拮抗剂)的组合物。计划将所述组合物用于治疗和预防与激光辐射和光切除(photoablation)有关的角膜云翳。

尽管许多局部应用的药物是可获得的或已经计划用于治疗眼睛的炎症、散瞳(进行多种类型的眼科手术的典型需要)，或用于控制眼内压，但过去没有尝试将这些药物的组合在围手术期的眼科冲洗液中应用，将所述冲洗液以能使其对多种治疗药物提供持续的、可控的传递这样一种传递方式在操作的全过程中应用于眼组织，所述治疗药物可作用于多分子靶点，以发挥多种生理功能。

按照惯例应用各种眼科药物传递的方法，这些方法的每一种都有局限性。这些局限性可能包括角膜和结膜中毒、组织损伤、眼球穿孔、视神经损伤、视网膜中动脉和/或中静脉闭塞、直接的视网膜药物中毒以及全身性的副作用。例如，滴眼用的局部药物由于眼睛的天然防护外表而经常被阻止到达靶器官眼睛的部位。许多情况下，只有很少百分比的应用于眼睛外表的药物可准确地达到所期望治疗的作用部位。

在外科操作中，眼科药物传递的一个困难是用合适的短暂控制达到期望的治疗浓度水平。最期望的药动学效果是能够快速地达到治疗浓度的范围并且以后能够将所述药物浓度维持在恒定的水平。通过眼科药物传递的常规方法是无法达到所述期望的。当期望同时传递多于一种药物时，达到相同的药动学效应的挑战在很大程度上被混合。一组独特的可发挥渗透角膜上皮的药物的效应的因素，包括所述分子的大小、它的化学结构和它的溶解特性。