[发明专利]间溴苯甲醚的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是一种在工业上方便制备间溴苯甲醚的方法。 

背景技术

间溴苯甲醚是合成抗癌镇静止痛药曲马多的主要中间体，也是合成雷诺昔酚中间体甲氧基苯硫酚的原料，并可用于其它医药、染料及有机合成中，是一种医药工业急需的化工产品。间溴苯甲醚的合成路线有以下几种： 

J.Org.Chem，1957，22：333-336.采用硝基苯经磺化、还原、碱熔、酸化、溴化及醚化等反应制得，该路线步骤长、收率低只有21.5％、环境污染严重。 

辽宁化工，1997，26(1)：47-48.用间氨基苯酚经乙酰化、醚化、重氮化和Sandmeyer反应制得，该路线反应时间长，总收率27.3％。 

EP0041440用对溴苯酚经歧化、重排和醚化等反应制得，该路线需高压操作，且催化剂价格昂贵。从安全和成本角度而言，难于实现工业化。 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备间溴苯甲醚的方法，该方法简单而有利于工业应用且所得产品收率高、纯度好，其原料为硝基苯。 

本发明的方法提供了一种用于制备间溴苯甲醚的方法，它包括：以硝基苯为原料在H₂O₂催化下溴化制备间溴硝基苯；然后间溴硝基苯在FeCl₃、活性炭催化下，用水合肼还原制备间溴苯胺；间溴苯胺再经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚。化学方程式如下： 

在制备间溴硝基苯的方法中，Br₂的用量为硝基苯摩尔数的0.5-0.6倍，催化剂H₂O₂为含 量为50％的H₂O₂，其用量为Br₂质量的0.4-0.6倍，优选为0.5倍。反应温度为100-140℃，优选为120℃。保温反应时间为1-3小时，优选为2小时。由于H₂O₂的存在，使反应过程中产生的HBr重新生成Br₂，又参与反应，这样就使Br₂的消耗比传统工艺减少了一半，节省了资源。 

在制备间溴苯胺的方法中，催化剂FeCl₃的用量为间溴硝基苯质量的0.01-0.03倍，优选为0.02倍；催化剂活性炭的用量为间溴硝基苯质量的0.04-0.06倍，优选为0.05倍；还原剂为含量80％的水合肼，用量为间溴硝基苯质量的0.5倍；滴加水合肼的时间为2-6小时，优选为4小时。该方法中采用负载的FeCl₃、活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原，减少了铁泥的产生，因铁粉还原过程中，反应属于固液反应，反应不完全，且反应时间长，后处理过程中产生的铁泥难于处理，而用水合肼还原，提供氢源的水合肼与间溴硝基苯反应属于均相反应，反应速度快、收率高。 

本发明的步骤如下： 

在四口烧瓶中加入硝基苯，升温至100-140℃，同时滴加0.5-0.6倍硝基苯摩尔量的Br₂和0.4-0.6倍Br₂质量的50％的H₂O₂，约2小时滴加完毕。保温反应1-3小时至反应终点，降温至60℃，加入4倍Br₂质量的水，加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br₂和H₂O₂，降温至35℃析出结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体间溴硝基苯。 

在四口烧瓶中加入间溴硝基苯，体积为2.5倍间溴硝基苯质量的甲醇，0.01-0.03倍间溴硝基苯质量的FeCl₃，0.04-0.06倍间溴硝基苯质量的活性炭，升温回流，待回流开始时，慢慢滴加0.5倍间溴硝基苯质量的80％的水合肼，滴加时间2-6小时，滴加完毕后，反应、检测终点，待间溴苯甲醚完全反应后，降温、抽滤除去催化剂和活性炭，滤液减压回收甲醇，待甲醇蒸毕后，得淡黄色液体，冷却后固化，得间溴苯胺。 

由间溴苯胺经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚可根据现有文献报道的方法进行反应。 

本发明的特点是：