[发明专利]恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服药物制剂，特别涉及一种治疗各种肝炎的恩替卡韦及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

乙型病毒性肝炎简称乙肝，是由HBV引起，通过血液与体液传播，具有慢性携带状态的传染病，临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎。

世界卫生组织估计全世界超过20亿人被HBV感染，其中3.5亿人为慢性HBV携带者，每年至少有120万慢性HBV感染患者死于HBV相关疾病(肝硬化、肝癌)。

我国人群中慢性乙肝病毒携带者有1.2亿，约占世界慢性HBV携带者总数的1/3，其中慢性肝炎患者有3400万，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌有15万之多，因此治疗乙肝刻不容缓。

目前国际上公认有效的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。已经批准用于抗乙肝病毒治疗的药物包括干扰素、聚乙二醇干扰素及核苷类似物，其中核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。从抑制病毒的速度和程度上来说，核苷类似物比干扰素明显要快而强，但需要长期服药并存在一定的耐药性问题；而干扰素起效稍慢但一旦获得疗效则长久而持续，很少发生耐药现象，疗程固定，不需要长期用药。干扰素需要注射给药，用药不方便，且不良反应相对多一些，对于失代偿期肝硬化(晚期肝硬化)患者不适用。

恩替卡韦是一种2′-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的抗肝炎病毒能力。恩替卡韦化学命名为[1s-(1α，3α，4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O。分子量：295.3。

恩替卡韦具有较强的抗病毒能力，长期应用耐药的发生率较低，是很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎。

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解的片剂，服用时，将本品置于舌面，无须用水送服，本品将自行崩解并随唾液吞咽入胃。因其在口腔中能快速崩解或溶解，因而目前对其命名较为混乱。其命名包括：口腔片(orally dissolving tablets)；速溶片、口腔速溶片(fast dissolving tablets)；速溶剂型(fast dissolving dosage form，fastdissolving drug form，FDDF)；速崩片(rapidly disintegraring tablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifying chewable tablets)等。且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。为便于管理，国家药物审评中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为“口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)”。

恩替卡韦目前上市的剂型为普通片和口服液。目前尚无恩替卡韦口腔崩解片上市，而恩替卡韦口腔崩解片对肝炎患者来说，用药更方便。

口腔崩解片的制备技术主要分为两大类：冻干法和压片法。冻干口腔崩解片是用可溶性辅料，用真空冷冻干燥的方法制备的，所以它可以迅速在1-5秒钟内崩解，比压制口腔 崩解片(30秒)要快的多，药效更快，没有沙砾感，口感较爽。国外目前主要采用的是冻干法，这种技术目前在国内也已经有量子高科集团采用。但冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂。压片法是用一些崩解性很好，但不溶解的辅料，通过普通压片机压制出来的，它的优点是，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，技术难度小，投资少，工艺简单，成本低，但质量较差。由于是用不溶性辅料，有沙硌感，辅料的味道也不爽口，所以它的口感较差。因此，寻找一种采用普通压片设备和工艺制备的具有足够的硬度而又能在口腔中快速崩解、口感好的口腔崩解片具有重要意义。