[发明专利]制备4－甲酰氨基安替比林的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成制备工艺，特别涉及解热镇痛药安乃近中间体4-甲酰氨基安替比林的制备工艺。

背景技术

安乃近主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等，

安乃近的合成以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林再制得4—氨基安替比林，4—氨基安替比林再制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林再制得4-甲氨基安替比林，4-甲氨基安替比林经缩合反应制得成品安乃近。

其中4-甲酰氨基安替比林是合成安乃近的重要中间体之一，但是由于在合成安乃近中间体安替比林与4—氨基安替比林的过程中，需经过高温及管路反应，产生大量与安乃近中间体结构相似的有机胶体杂质混合物，该胶体杂质由于与中间体性质相近，在生产中不易分离。因此，目前制备4-甲酰氨基安替比林的工艺一般是由安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和、酰化、胶体处理制得4-甲酰氨基安替比林。主要过程为：

先将安替比林加到配制罐，加入配量硫酸与水，配成含量为(34—36)％的酸性安替比林溶液，然后与亚硝酸钠溶液在亚硝化小桶中进行亚硝化反应，反应液放入还原罐中加还原剂进行还原反应，再然后将还原液转入水解罐，加入硫酸水解后，再通入氨气中和，得4—氨基安替比林油。最后将4—氨基安替比林油加入酰化罐中与甲酸甲酯(或甲酸)进行酰化反应，然后降温结晶离心得4-甲酰氨基安替比林结晶；离心后得母液反复进行胶体处理，回收部分4-甲酰氨基安替比林料液套入酰化反应。该处理方法为物理分离方法，料液与胶体分离不彻底，胶体中带料，同时料液中还带有剩余胶体，严重影响后工序中间体的质量，影响成品质量，并且该浪费大量物料。同时，该处理方法工艺流程长、操作繁琐、生产效率低、能耗高，生产原料成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备中间体4-甲酰氨基安替比林的新工艺，该发明去除胶体杂质彻底，简化生产工艺过程、提高生产效率，提高中间体与成品质量。

本发明制备4-甲酰氨基安替比林的新工艺，由安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和和酰化工艺步骤，其特征在于安替比林经过亚硝化、还原、水解后得到的4—氨基安替比林水解液先经过胶体处理再进行中和及酰化反应制得4-甲酰氨基安替比林。

所述胶体处理是通过在4—氨基安替比林水解液中加入萃取剂，经萃取除去胶体。

体积比：4—氨基安替比林水解液：萃取剂＝1：(0.3-1)，萃取温度为45---55℃。

所述萃取剂优选氯仿。

本发明提供的制备4-甲酰氨基安替比林的新工艺路线同时具有以下特点：

1、胶体杂质是高分子的混合物，不与硫酸成盐，而4—氨基安替比林与硫酸成盐，胶体杂质在水解液中以悬浊液的形式存在，氯仿很容易溶解4—氨基安替比林水解液中胶体，而不溶解4—氨基安替比林硫酸盐。

2、4—氨基安替比林水解液为无机相，而溶剂为有机相，萃取时很容易分层。

3、4—氨基安替比林水解液为无机盐形式存在，性质稳定，且浓度低，在萃取过程中不会因温度低而结晶，因而萃取时温度操作弹性大，可避免4—氨基安替比林在萃取过程中进一步氧化。

4、氯仿为常用试剂，价格便宜，市场供应充足；且其密度大，便于萃取分层；沸点低，便于回收，且回收能耗小；不易燃，便于安全生产。

由于氯仿提取及回收过程均在密闭系统中进行，不会造成环境污染。同时，萃取整个过程在液体物料之间进行，可实现大规模连续性自动操作，并且可以大大减少离心的工作量，极大降低职工工作劳动强度，有利于改善职工工作环境。

5、该生产工艺，可去掉现行生产工艺中4-甲酰氨基安替比林结晶离心，母液回收和胶体处理工艺。同时，中间体质量极大提高，后工序生产中安乃近回收与煤提组工作量将大大减少，极大地缩短安乃近生产路线。

6、该生产工艺去除胶体杂质彻底，可解决因处理胶体而带出的物料问题。

因此本发明提供的制备4-甲酰氨基安替比林的新工艺极大提高安乃近中间体质量，大大降低工人劳动强度、降低生产成本，简化生产工艺过程、提高生产效率、节能降耗、节省厂房设备，给企业带来十分可观的经济效益。

具体实施方式

本发明未改变各反应步骤(亚硝化、还原、水解、中和、酰化)原有生产条件。