[发明专利]提纯和分离2’-脱氧-2’,2’-二氟核苷的方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种提纯和分离2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷的方法。

背景技术

盐酸吉西他滨是一种二氟核苷类抗代谢物抗癌药，它在抗癌方面成功的应用使它成为药物研究的一个热点。2’-脱氧-2，2’-二氟核苷是合成盐酸吉西他滨的关键中间体，已有多个文献公开了此中间体的合成及提纯方法。

专利WO9616072公开了提纯和分离2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷的方法，将一种在高沸点溶剂中含有胞嘧啶或氨基保护基的胞嘧啶和富含β-异头物的核苷的混合物用醚类、酯类或腈类的有机溶剂稀释，将稀释的反应混合物加入含水酸中，并且在70～100℃下析出富含β-异头物的2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷。从反应来看，混合物中的氨基保护基需用稀无机酸除去，因此反应对设备的耐酸性提出了很高的要求，结果造成的大量废酸污染以及胞嘧啶难以回收，而且所得产品会有较多杂质，不利于终产品的提纯。

专利WO2005095430实施例6提及了以下方法：3，5-二苯甲酸酯-2-脱氧—2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯在1，2-二氯乙烷溶剂中与双(三甲基硅烷基)-N-乙酰基胞嘧啶反应，生成的2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷经酸洗、萃取即可得到纯的2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷。专利WO2006092808实施例2、3也涉及制备和提纯2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷方法，将2’-脱氧—2’，2’-二氟-3，5-二苯甲酸酯-D-核糖-三氯亚氨酸乙酯与甲基硅烷基-N-乙酰基胞嘧啶和三氟甲磺酰氧基三甲基硅酯回流反应，冷却至室温后，用水、碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，得到2’—脱氧—2’，2’—二氟-3，5-二苯甲酸酯-N⁴-乙酰基胞嘧啶。

尽管提纯和分离2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷的方法取得了许多进步，但多数技术都不能在工业化生产中被方便的应用。本发明的目的就是提供一种适用于工业化生产的提纯和分离方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的提纯和分离2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷的方法。

本发明的技术方案如下：

一种提纯和分离2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷的方法，将富含式II化合物和含有式III化合物的混合体系与醇发生反应脱去硅烷保护基，得到富含式I的化合物，然后通过过滤、浓缩，分离得到式I化合物，

其中，R₁为独立的羟基保护基，R₂为硅烷基。

上述式I化合物是本发明的目标产物2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷，下同。

优选的，本发明的提纯和分离2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷的方法，包括如下步骤：

a)将富含式II化合物和含有式III化合物的混合液与醇反应脱去硅烷保护基，醇的用量为反应液体积的2～6倍；

b)将步骤a)生成的不溶物滤去得到富含式I化合物的醇溶液；

c)将步骤b)得到的醇溶液浓缩至有不溶物析出；

d)分离出步骤c)析出的不溶物，即得到富含式I的化合物。

以上方法中，优选的，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，最优选乙醇。醇的用量优选为反应液体积的4倍。

进一步地，还可将步骤d)分离出的不溶物富含式I的化合物用无机酸水溶液洗涤。所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，优选盐酸，无机酸的浓度为0.5～4mol/L。

另一方面，优选的，在步骤a)中，先向所述的富含式II化合物和含有式III化合物的混合液加入有机溶剂稀释，可以降低脱保护反应的剧烈程度。所述的稀释用有机溶剂选自乙腈、1，4-二氧六环或乙酸乙酯，稀释溶剂的用量为反应液体积的0.3～1.5倍，优选0.6倍。

下面对本发明的提纯和分离2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷的过程原理说明如下：

将富含式II化合物和含有式III化合物的混合体系用有机溶剂稀释，将稀释液加入到醇中，脱去式III化合物和式II化合物中的保护基R₂，使式III化合物转化为胞嘧啶，由于胞嘧啶在醇中溶解性差而快速析出，式II化合物转化为式I化合物溶解于醇中。因此通过过滤将析出的胞嘧啶滤去，得到富含有式I的核苷醇溶液，此溶液中含有少量溶解的胞嘧啶。将此溶液浓缩至有固体析出，冷却析出大量类白色固体。过滤，滤饼用稀盐酸打浆，除去含有的少量胞嘧啶。得到的白色粉末，即为含有少量α-异构体而富含β-异构体的2’—脱氧—2’，2’—二氟核苷，纯度在90％以上，即所得到的富含β-异构体的核苷纯度可以达到90％以上。