[发明专利]一种头孢克肟侧链酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及头孢克肟侧链酸的制备方法，即 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亚氨基乙酸)的制备方法。

背景技术

(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亚氨基乙酸)(简称头孢克肟侧链酸)是第三 代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料。头孢克肟的特点是抗谱广、抗菌作用强、有效浓 度持续时间长，具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生物利用度高的优点，用于 泌尿系统、胆道系统、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗，是国际上销量仅次于 阿莫西林的β-内酰胺类抗菌药物，为美国性疾病传播中心和世界卫生组织推荐淋病首选 治疗药物，且对治疗泌尿系统及呼吸道系统疾病也有特效，因此受到临床医生和患者的 欢迎。并且由于头孢克肟是一个具有多种口服释药技术特征的药物，目前国内已开发并 获准上市了6个剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂，不但 可用于成年人患者，而且小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物，从而为产品 市场拓宽的渠道。

中国2010年医药科技发展规划中明确提出，要有选择性地开发注射用第三代头孢菌 素，重点开发口服第三代头孢菌素，大力开发第四代头孢菌素。到2005年底，在我国原 料药生产已经达到19家的规模。从而也拉动了其主要原料头孢克肟侧链酸的发展。

国内外文献报道的合成方法有多种，但最常用的合成方法有：①采用乙酰乙酸叔丁 酯为原料，分别经亚硝化、卤化后再与硫脲环合、水解而得；②采用乙酰乙酸乙酯为原 料，先卤化后再亚硝化、与硫脲环合、水解制得，可采用分步或连续操作工艺。

但随着市场的不断变化，原有工艺成本已经不能满足市场的需要，一般都存在周期 长、三废多、原材料成本高和收率较低等缺点。本发明能有效解决已有生产工艺存在的 一些弊端。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有制备方法所存在的问题，提出一种生产方法 简单、主要原料成本低、综合收益效率高的制备头孢克肟侧链酸的方法。

本发明公开一种制备头孢克肟侧链酸的方法，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲 氧亚氨基乙酸)，可工业化大规模制备的工艺。

本发明制备头孢克肟侧链酸方法，以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中 间产物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，该中间产物再经过亚硝化，烃化，环合，水解反应即制得 头孢克肟侧链酸。

包括如下步骤和工艺条件：

(1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中，在-40～20℃加入双乙烯酮，3～ 10h内通入氯气，在此温度范围内继续反应1～4h；反应体系控温在0～20℃，1～3h内 加入叔丁醇，在50～120℃酯化反应2～8h得4-氯乙酰乙酸叔丁酯；有机溶剂与双乙烯 酮的质量比为40～80:1；氯气与双乙烯酮摩尔比为0.9～1.1:1；叔丁醇与双乙烯酮摩 尔比为0.9～1.0:1；

(2)4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中加入步骤(1)制备的 4-氯乙酰乙酸叔丁酯，降温至-15～30℃，3～8h内加入肟化剂，升温至10～50℃反应1～ 6h，得4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯；有机溶剂与4-氯乙酰乙酸叔丁酯的质量比为 1～4:1；肟化剂与4-氯乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1～1.4:1；

(3)4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中加入步骤

(2)制备的4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯和缚酸剂，降温至-10～30℃，1～3h内滴 加氯乙酸甲酯，在此温度范围下继续反应2～10h，水洗，得4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺 基乙酰乙酸叔丁酯溶液；有机溶剂与4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1～ 2:1；氯乙酸甲酯与4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2:1；

(4)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的制备：将步 骤(3)制备的4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液，加入硫脲和相转移催 化剂，在0～50℃反应1～8h得(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸 叔丁酯；硫脲与4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2:1；相 转移催化剂与4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的质量比1～5‰；