[发明专利]一种氯诺昔康微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯诺昔康微球及其制备方法。

背景技术

骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)，亦称骨关节病、退行性骨关节炎，是关节炎中最常见 的一种疾病，是关节软骨退化及损害后关节内骨质增生、变形，导致的关节功能改变。OA 是多发于中年以后的慢性、变性关节疾病，在中老年人群中有很高的发病率，其导致的关节 疼痛和功能障碍严重影响患者的生活质量。随着世界老龄化人口的增加，OA的发病率也呈 逐年上升趋势。

氯诺昔康是昔康类家族的新成员，其作用部位包括中枢神经系统和外周疼痛区，通过多 种机制起作用：①在外周，其通过抑制环氧化酶(COX)的活性而抑制炎症部位前列腺素的 合成，从而减少炎症区的疼痛介质浓度而发挥镇痛作用，该药的COX₁：COX₂抑制率为0.6， 因此它具有传统NSAID的良好镇痛作用；②不抑制5—脂氧化酶的活性，因此它不抑制白三 烯的合成，也不改变花生四烯酸向5—脂氧化酶的转变途径，而花生四烯酸及5—脂氧化酶的 代谢产物可抑制脊髓的疼痛感受器的冲动过程，从而使氯诺昔康具有与类阿片肽类似止痛药 物相似的镇痛效果；③同时抑制THP₁单核细胞中内毒素诱导的白介素-6(IL-6)的合成，以 及降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-1β(TNF-1β)的活性；④抑制iNOS(诱 导型NO合成酶)的活性，从而抑制NO的合成。

目前临床上主要是以普通注射液的方式进行关节腔注射给药，常规的注射剂关节腔给药， 存在以下问题：药物半衰期短，长期、频繁用药降低病人的顺从性，容易产生耐药性；药物 迅速渗漏引起全身吸收，存在严重的毒副反应，增加了病人的痛苦。近年来以聚合物为材料 通过乳化包囊等分散技术将药物制备成脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米粒等微粒分散体 系，用作药物缓、控释的研究日益增多。该类制剂数日甚至数月注射一次，可显著减少用药 次数，增强药物的安全性和有效性，提高患者的依从性。所谓微球(microspheres，MS)是一种 以适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，粒径一般在1～500μm 之间，属于基质型骨架微粒，可以供注射、口服、滴鼻、皮下埋植或关节腔给药使用，达到 提高药物靶向性、延缓或控制药物释放、增加制剂稳定性等目的。

利用氯诺昔康治疗骨性关节炎，既能达到镇痛和抗炎的目的又能减少关节炎的破坏，防 止骨变性，修复受损关节。如果将氯诺昔康制成微球，则即可以达到很好的关节炎治疗作用， 又可以减少患者的痛苦，增加制剂的顺应性。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种具有高度选择性、作用强而持久、疗效高、毒副 作用低的氯诺昔康微球，本发明还提供了该微球的制备方法。

一种氯诺昔康微球，载体为聚乳酸—羟基乙酸共聚物，缓释药物为氯诺昔康。

所述微球的平均粒径为1μm～15μm。

所述微球粒径的跨度为1-2。

所述氯诺昔康含量占整个微球质量的1％～15％。

一种氯诺昔康微球的制备方法，包括以下步骤：将聚乳酸—羟基乙酸共聚物溶于二氯甲 烷，形成有机相；将缓释药物混悬于蒸馏水中形成内水相，然后将内水相滴加入有机相中， 提供能量5s～600s，得初乳；随后用注射器将初乳注入外水相中，提供能量20s～600s，得 到W/O/W复乳，搅拌，使二氯甲烷完全挥发；离心，弃去上层液体，用蒸馏水洗涤3～5次， 得到微球，真空干燥12～120h，得到氯诺昔康微球干粉；其中，有机相浓度为5～300mg/mL， 内水相与有机相的体积比为1：1～1：80，外水相为明胶溶液或聚乙烯醇溶液，浓度为1～ 200g/L，外水相与有机相的体积比为1：1～100：1，搅拌时间为0.5～12小时。

所述能量是通过剪切机、超声仪、涡旋震荡仪或搅拌器提供的。

所述有机相浓度为10～40mg/mL，内水相与有机相的体积比为1：5～1：20，外水相为明 胶溶液，其浓度为10～40g/L，外水相与有机相的体积比为5：1～10：1。通过剪切机提供能 量，剪切速度为8000～20000r/min，搅拌时间为1～4小时。