[发明专利]他克林短链二聚体在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物新的医药用途，尤其涉及他克林短链二聚体在制备治疗 神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

神经退行性疾病包括老年痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)，帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)和中风(Stroke)等是当今严重危害数以百万计老年人的 生活质量和寿命的重大疾病。随着社会老龄化的来临，问题变得越来越严重。 不幸的是目前对大多数神经退行性疾病尚无有效的预防治疗药物。尽管神经退 行性疾病的病理机制千差万别，但是它们具有一个共同的特征：功能性神经元 进行性丢失。程序性细胞死亡(即凋亡)在功能性神经元进行性丢失过程中发 挥重要作用。神经元凋亡在一定时间内是可逆的，因此，阻止神经元凋亡的神 经保护剂能够有效控制神经退行性疾病的病程。

他克林(tacrine)是第一个获美国食品及药物管理局批准用于治疗老年痴呆 症的胆碱酯酶抑制剂，其结构式如图1所示，它对老年痴呆症的疗效肯定，但 因其有较强的肝毒性，尤其会引起转氨酶水平升高，已近乎被临床淘汰。根据 我们的研究，他克林的同二聚体可以通过降低剂量而减弱其毒性。另外，单纯 胆碱酯酶抑制剂只能改善轻度老年痴呆而不能延缓神经元退行性病变，更不能 对抗其他神经退行性疾病。越来越多的研究表明：二聚已有的药物是一类行之 有效地获取高效、低毒、多靶点药物的手段。计算机模拟药物对接系统可以帮 助设计新型同源或异源二聚体。因此，我们通过二聚化来获得一些针对包括胆 碱酯酶，N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体和一氧 化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)等多靶点的新型药物。应用自动化的计 算机对接系统，基于对胆碱酯酶的双位点作用原理，我们设计合成了一系列的 二聚体型胆碱酯酶抑制剂，他克林二聚体具有针对乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholinesterase，AChE)更高的选择性，这一创新结果已申请美国专利 (US005783584A)。

基于N-甲基-D-天门冬氨酸受体研发“病理启动性”神经保护剂策略：

虽然神经退行性疾病的发生及其发展的分子机制尚不明了，亦缺乏有效的 预防治疗药物，但是越来越多的证据表明谷氨酸受体，尤其是N-甲基-D-天门 冬氨酸型谷氨酸受体的过度激活在神经退行性疾病中发挥重要作用。由于能量 代谢障碍，突触释放的谷氨酸无法得到及时有效清除，甚至引起异常的释放， 加之能量障碍导致离子稳态破坏，神经元出现持续的去极化，神经元的去极化 削弱了镁离子(Mg²⁺)对N-甲基-D-天门冬氨酸受体的电压依赖性抑制作用， 导致N-甲基-D-天门冬氨酸受体的过度激活。这种过度激活引起Ca²⁺的大量内 流和细胞内自由基的生成(包括一氧化氮和活性氧)，从而介导神经元死亡。 过去很长一段时间N-甲基-D-天门冬氨酸受体一直被视为神经保护剂开发的药 物靶标，然而众多N-甲基-D-天门冬氨酸受体的拮抗剂在临床实验中被淘汰， 其临床应用受到极大限制。这主要是因为谷氨酸是细胞生命活动中的重要生物 调节分子，N-甲基-D-天门冬氨酸受体作为神经系统一个重要的谷氨酸神经递 质受体也介导神经元的生存、神经系统的发育、兴奋性突触传递和突触可塑性 等重要生理功能。N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂干扰了这些正常生理功能 必将引起一些严重的副作用，因此临床耐受性好的，安全有效的N-甲基-D-天 门冬氨酸受体阻断剂是人们寻找的焦点。

最近Lipton等人提出了一个开发临床耐受性好的，安全有效的神经保护剂 的全新策略，这个策略的精髓在于这些药物选择性地作用于病理性启动的靶 标，而不干扰正常的生理功能，被称这一类化合物为PAT(Pathologically-activated  therapy，病理性启动型治疗)药物。对于N-甲基-D-天门冬氨酸受体而言，病 理性启动型药物主要包括一类反竞争性的，具有快速动力学特征的N-甲基-D- 天门冬氨酸受体的通道阻断剂(uncompetitive antagonist with fast-off rate， UFO)，这一类药物有望达到上述效果。因此，具有快速动力学和病理性启动 特征的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂有望在神经退行性疾病的治疗中取得 突破性的进展。