[发明专利]脑肿瘤用放射线敏化剂

说明书

技术领域

本发明涉及放射线敏化剂，更详细而言，涉及脑肿瘤放射线治疗用 的放射线敏化剂。

背景技术

已知2-硝基咪唑衍生物在放射线癌治疗中具有提高缺氧性癌细胞 的放射线敏感性的作用，作为2-硝基咪唑衍生物之一的米索硝唑作为 缺氧性细胞放射线敏化剂曾进行了临床试验，然而由于显示神经毒性， 因而临床试验被中止(例如，参照非专利文献1)。其后，继续进行不在 神经组织中分布而仅提高缺氧性癌细胞的放射线敏感性的药剂的开发 (例如，参照专利文献1)，开发出几乎不在神经细胞中分布而仅敏化缺 氧性癌细胞的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2- 硝基咪唑(例如，参照专利文献2)。由于所述1-[2，3-二羟基-1- (羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑中存在2个手性碳，因此存在 RR体、SS体、SR体、RS体四个立体异构体(例如，参照专利文献3)， 这其中，作为SR体和RS体的外消旋体的多拉达唑(Doranidazole)进 入了临床研究。迄今的研究结果表明，以多拉达唑为代表的1-[2，3 -二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑具有如下性质。 (1)结晶性高，水中的溶解度在20℃时小于5％；(2)对缺氧性癌细 胞显示放射线敏化效果，但对氧性癌细胞不显示放射线敏化效果；(3) 体内给药时几乎不存在向脑等神经组织的分布；(4)易于被代谢，在小 鼠中经两小时几乎全部被代谢排泄至尿或粪便中。

另一方面，脑肿瘤(Brain tumor)是在颅内组织中产生的瘤(肿瘤)， 不仅从脑细胞中产生，而且从硬膜、蛛网膜、颅内的血管和/或末梢神 经、其它存在于颅内的所有组织中产生。由于产生的组织多种多样，因 而脑肿瘤的组织分类也多种多样，已知约130种脑肿瘤组织类型，大致 分为神经上皮组织性肿瘤(神经胶质瘤、室管膜瘤、神经细胞性肿瘤、 胚胎型神经外胚层性肿瘤等)、神经鞘性肿瘤(神经鞘瘤、神经纤维瘤 等)、脑膜性肿瘤(脑膜瘤、其它间质性肿瘤等)、淋巴瘤和造血细胞性 瘤、生殖细胞性肿瘤(生殖细胞瘤、卵黄囊肿瘤、畸胎瘤等)、蝶鞍部 肿瘤、转移性肿瘤，均为血流量多、氧供给量多的部位，因此可以说其 基本性质与其他部分的恶性肿瘤是不同的。近年来指出，在脑肿瘤中也 存在缺氧性细胞，该缺氧性细胞与肿瘤阶段具有相关性，难以进行放射 线治疗，在末期出现率高。在初期其出现不明确，在这一点上，与通常 癌细胞中的缺氧性细胞具有不同点(例如，参照非专利文献2、3)。在 脑肿瘤中，一直尝试使用放射线敏化剂的放射线治疗，但其效果至今仍 未明确表现(例如，参照非专利文献4、5)。作为其中一个主要原因， 认为既然是脑肿瘤，因而氧量较充分地存在，即使是缺氧细胞，也与通 常处理的其它脏器的癌的缺氧性细胞不同，有时缺氧性癌细胞放射线敏 化剂不怎么有效地起作用。这一点从正在研究具有细胞检测点周期激酶 阻断作用的吡嗪基尿素衍生物作为脑肿瘤放射线治疗中的敏化剂也可 以明了(例如，参照专利文献4)。换言之，在脑肿瘤中，放射线治疗仅 如此还不能说是足够的，还期望开发出放射线敏化剂之类的辅助手段， 但可以说尚未开发出充分起到这样效果的药剂。

专利文献1：特开平1-110675号公报

专利文献2：特开平3-223258号公报

专利文献3：WO1994/014778的小册子

专利文献4：WO2006/014359的小册子

非专利文献1：Conroy P.J.，et.al.；Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979Jul；5(7)：983-91

非专利文献2：Evans S.M.，et.al.；Clinical Cancer Research 2004； 10：8177-8184

非专利文献3：Evans S.M.，et.al.；Cancer Res.2004；64：1886 -1892

非专利文献4：Drzymala RE，et.al.；Radiother Oncol.2008 Apr； 87(1)：89-92.

非专利文献5：Chan J.E.，et.al.；Clin Adv Hematol Oncol.2007 Nov；5(11)：894-902，907-15.

发明内容

本发明的课题在于提供在脑肿瘤放射线治疗中提高放射线治疗效 果的药剂。