[发明专利]单硝酸异山梨酯双速渗透泵型控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰长期治疗的-单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术：

单硝酸异山梨酯，分子式：C₆H₉NO₆分子量：191.14

分子结构式：

单硝酸异山梨酯可促使血管平滑肌松驰而使血管扩张，它最主要的作用是使静脉扩张以减少静脉内血液回流，从而减少心脏的负荷量，单硝酸异山梨酯亦使全身动脉及主冠状动脉扩张。因此服用单硝酸异山梨会减少心脏负荷量及促进氧供或平衡心肌缺氧的氧供。临床上主要用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰的长期治疗。

目前市售的制剂包括普通片剂和骨架缓释片。市售的普通片需要每天服药2次；缓释骨架片每天服药1次。

单硝酸异山梨酯为有机酸类药物，在用药的过程中容易产生多剂量耐药性，即患者多次服药后须增加剂量才能维持药效。主要原因是前一天给药到第二天给药前，残留药物会引起再次给药的药效降低，导致多次给药后须增加剂量维持药效。单硝酸异山梨酯的体内消除半衰期约为5个小时。普通片每天给药两次，采用非对称给药方式，即第一次给药后7小时进行第二次给药，与第二天的第一次给药之间间隔17小时。骨架缓释片每天一次给药，缓释时间约为20％＜1h＜40％，45％＜4h＜75％，8h＞80％。骨架缓释片是典型的Higuchi(假一级)释放，其释药特点是前期较快而后期较慢。由于其缓释机理为凝胶骨架型缓释片，通 过溶蚀和扩散机制释放药物，其释药速率受进食、胃肠道蠕动等环境因素影响非常大，导致药物释放体内外相关性差，患者服药后个体差异较大，难以保证患者的用药安全。

钱渝(中国药业，2007年第16卷第5期)报道了的其对单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的研究情况，剂量为50mg，使用醋酸纤维素为半透膜材料，2、4、6、8、10、12h的体外释放度测定结果分别为16.2％、40.6％、57.0％、70.5％、79.2％、91.5％，但是没有给出详细的处方，无法得知其制剂组合物的辅料种类和用量。此设计的缺点在于剂量较大释放较慢，增加了机体代谢的负担，造成再次给药时机体仍然残留部分药物，易于产生耐药性。

发明内容：

本发明的目的是为了提供一种给药方便、疗效稳定、毒副作用小的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，尤其是一种含有速释和控释相结合的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂。

本发明的目的是这样来实现的：

本发明提供一种含有速释和控释相结合的单硝酸异山梨酯渗透泵制剂，其特征在于，由包括药物和渗透活性物质、骨架材料、填充剂、润滑剂制成的片芯，其外为一层含有高分子材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，以及包括药物与黏合剂、润滑剂、增塑剂组成的速释药物层，最外层由包含高分子材料组成的隔离薄膜衣，可以添加遮光剂。其中，药物控释部分与速释部分的比例为5∶1～1∶5。优选为2.5∶1～1∶1，最优选的比例为7∶3。

所述渗透活性物质选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种；所述骨架材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联梭甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种，其中，渗透活性物质占片芯质量的20～70％，骨架材料占片芯质量的5～20％。起控释作用的膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯、發二酸二乙酯的一种或几种，优选乙基纤维素和醋酸纤维素；所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、糊精中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种用或几种；所述的润湿剂包括水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；致孔剂包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)等；增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯和/或柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、發二酸二乙酯、聚乙二醇；遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅。

上述含有速释和控释相结合的单硝酸异山梨酯渗透泵制剂，可以制成双速释放型渗透泵片、双速释放型微孔型渗透泵，见附图1、2。