[发明专利]一种稳定的阿霉素白蛋白脂质载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

一种稳定的阿霉素白蛋白脂质载药系统及其制备方法，通过超声波、高压均质或微流化技术将白蛋白结合在阿霉素脂质囊胞上，可以显著提高脂质囊胞的稳定性以及提高药物在脂质囊胞中的包封率，尤其是可以提高阿霉素的治疗效果。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)是我国仅次于心血管疾病死亡率占第二的疾病，化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，阿霉素类药物在恶性肿瘤的治疗上有着重要的应用价值。由于恶性肿瘤的发病率居高不下，以吡柔比星为代表的新的阿霉素制剂在肿瘤等疾病的治疗上受到新的肯定，今后几年中阿霉素类药物的仍将会在肿瘤治疗药物中占据一席之地。由于新型高效抗肿瘤治疗药物在很长一段时间内难有突破，而阿霉素类药物由于抗肿瘤谱广，疗效明确，无论在用量还是金额上都将继续占有着举足轻重的地位。由于整个肿瘤药物领域竞争相对缓和，市场成长空间大，利润较高，这为新的阿霉素类制剂占领市场创造了良好的发展空间。

目前市售的阿霉素类药物有多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星和伊达比星等，其中表柔比星和吡柔比星作为阿霉素类抗肿瘤药物的代表，在抗肿瘤药物市场中占有举足轻重的地位。据肿瘤科大夫反应，阿霉素类盐酸盐抗肿瘤药物在临床使用时具有很强的刺激性，如果能从制剂上改善该类药物的刺激性，作为一线用药的该品种具有更好的市场前景，必能带来良好的经济效益。

脂质囊胞是利用磷脂双分子层内嵌入胆固醇所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂，磷脂是构成脂质囊胞的主要化学成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。卵磷脂主要来自蛋黄和大豆，制备成本低，性质稳定，属于中性磷脂。磷脂酰胆碱是形成许多细胞膜的主要成分，也是制备脂质囊胞的主要原料，胆固醇也是脂质囊胞另一个重要组成成分，它是许多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜结构，但是能够以1:1甚至2:1的摩尔比插入磷脂膜中。加入胆固醇可以改变脂膜的相变温度，从而影响膜的通透性和流动性。因此胆固醇具有稳定磷脂双分子膜的作用。

按脂质囊胞的结构和粒径分类，可以分为：单室脂质囊胞、多室脂质囊胞和多相脂质囊胞，按脂质囊胞电荷性可以分为中性脂质囊胞、负电性脂质囊胞、正电性脂质囊胞。

药物包裹于脂质囊胞内，可降低在组织中扩散而缓慢向血液中释放药物，从而延长药物作用时间，脂质囊胞能选择性地分布于某些组织和器官，增加药物对淋巴系统的定向性，提高药物在靶部位的治疗浓度。尤其对抗癌药物，能使之选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞，对正常组织、细胞的毒性明显降低或无损害作用。对脂质囊胞表面性质进行改变，如粒径大小、表面电荷、组织特异性抗体等，可提高药物对靶区的选择性，从而也降低了毒性，减少了不良反应。

由于细胞膜上有白蛋白受体GP60，在Gp60与白蛋白结合后，激活胞膜穴样内凹，进行细胞转运，由肿瘤细胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白，存在于多种恶性肿瘤组织间质中，和病人的预后有直接关系，它和GP60同源，能和白蛋白结合，利用其与白蛋白结合的特性，使表面镶嵌有白蛋白的脂质囊胞相对富集在肿瘤间质中，通过膜融合和转运释放药物到肿瘤细胞内，使肿瘤细胞内的药物局部浓度增高，从而增加肿瘤细胞的疗效。

通过文献检索到白蛋白微球以及脂质体的制备方法和相关的研究，而脂质囊胞镶嵌白蛋白提高阿霉素脂质囊胞疗效以及载药量和包封率的研究还没有发现。

本发明的阿霉素白蛋白脂质载药系统不仅有效的实现了肿瘤药物在肿瘤细胞周围的富集，提高抗肿瘤的效果，更有意义的是可以有效克服脂质囊胞包封率低，容易渗漏的缺陷，本发明采用的工艺可以实现工业化生产制成临床使用的产品，具有非常重要的现实价值。

发明内容

本发明公开了一种稳定的阿霉素白蛋白脂质载药系统及其制备方法，其特征在于将白蛋白结合在阿霉素脂质囊胞上，可以显著提高脂质囊胞的稳定性以及提高药物在脂质囊胞中的包封率，其中白蛋白脂质载药系统中包含具有阿霉素、磷脂、甾醇和白蛋白，其制备方法为采用薄膜分散法结合PH梯度法将药物包裹在磷脂与甾醇形成的脂质囊胞中，再在体系中加入白蛋白溶液，用挤压过滤法或高压均化法制成可注射的结合了白蛋白的脂质载药系统，也可以将白蛋白和药物同时加入溶入有机溶剂的磷脂、甾醇中形成前体脂质囊胞，再用缓冲盐溶液水化后用挤压过滤法或高压均化法制成可注射的结合了白蛋白的脂质载药系统。

本发明稳定的白蛋白脂质载药系统，其中各组分质量百分比如下：

阿霉素药物 0.01-10％、磷脂 0.1-60％、甾醇 0.01-20％、白蛋白 0.1-90％

优选各组分质量百分比如下：

阿霉素药物 0.01-10％、磷脂 3-60％、甾醇 1-20％、白蛋白 0.1-90％