[发明专利]吉西他滨脂质体及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及到一种吉西他滨脂质体及其 制备方法。

技术背景：

根据美国癌症协会2005年的统计，肺癌是世界各地发病率和死亡率急剧增长 的恶性肿瘤，在我国也已经成为恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的 80％，而且70％左右的NSCLC患者在确诊时已经属于晚期，化疗成了其综合治疗的 主要手段。吉西他滨作为治疗NSCLC的一线药物，地位已经得到肯。

吉西他滨是一个新型的脱氧胞苷类似物和核苷还原酶抑制剂，是脱氧胞苷糖链 上的2位氢被氟取代的一种核苷衍生物，结构类似于阿糖胞苷。其化学名为：1-(2- 氧代-4-氨基-1，2-二氟胞苷-1-基)-2-脱氧-2，2-二氟核糖。临床上用于治疗非小 细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部肿瘤。常见的不良反应有骨 髓抑制、消化系统反应、肾脏毒性、过敏反应、流感样反应、水肿、低血压、脱发、 嗜睡、深静脉血栓等。吉西他滨(Gemcitabine，GC)是一种核苷类抗代谢化疗药 物，属于前体药物，在体内代谢为活性的磷酸盐而发挥药效。美国FDA于1996年 批准上市，目前临床应用的剂型仅有用于输液的注射用无菌粉末。

化疗治疗药物的市场近两年增长迅速，年均增幅超过两成以上。其中以抗代谢 类化疗药物的市场份额增长最为迅速，目前市场份额已经达到18％。抗代谢类药物 市场主要是在吉西他滨、卡培他滨和去氧氟尿苷三个药物的带动下增长。据国内数 据，吉西他滨、卡培他滨和去氧氟尿苷三个药物在医院市场的年销售合计在7亿元 以上，占整个抗代谢药物市场份额的3/4以上。其中尤以吉西他滨的增长最为迅速， 其增幅明显高于以片剂在临床应用的卡培他滨。早在2004年吉西他滨的全球销量 已达12亿美元，目前仍呈上升趋势。

吉西他滨作为一种抗代谢类抗肿瘤药物，细胞毒性强，在临床应用的过程中常 伴随毒副反应。脂质体是由磷脂聚集而自发形成的一种双分子层的囊泡结构，作为 药物载体具有降低药物毒副作用特点，吉西他滨脂质体的毒副反应明显低于游离药 物吉西他滨，同时脂质体增加了其组织靶向性，达到缓释的目的。这一研究可以进 一步扩大其在临床的应用范围。

国内外关于吉西他滨的研究绝大多数是常规剂型分析方法和生物利用度、药代 动力学方面的。近年，国外开始出现吉西他滨脂质体的相关研究报道，但是常规方 法制得的脂质体包封率很低(小于10％)。脂质体的大部分研究都立足于前体药物 的结构修饰，这一方法在一定程度上可以提高药物的包封率，但是药物衍生化后进 入体内的代谢也发生相应变化。目前只有极少数文献报到了pH梯度法制备吉西他 滨脂质体，但仍然不是很成熟，并且尚未建立系统方法。国内目前还没有吉西他滨 新型给药系统的任何研究报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种制作工艺简单，成本低廉、包封率高的吉西他滨脂质 体及其制备方法，解决国外已有吉西他滨脂质体研究中包封率低的问题。

本发明这样实现的：

本发明吉西他滨脂质体，吉西他滨脂质体的组成物包括盐酸吉西他滨、磷脂、 胆固醇，由磷脂和胆固醇制成空白脂质体，盐酸吉西他滨与磷脂的重量比为：1∶ (2～80)，经优化后重量比为1∶(40～80)。

空白脂质体中磷脂与胆固醇的重量比为10∶(1-10)优化后其重量比为10∶ (1～5)。

磷脂浓度为1～20mg/ml，优化后浓度为2～10mg/ml。

磷脂为两条脂肪烃链8～26个饱和或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人 工半合成或人工修饰的磷脂类物质，选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷 脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、 磷脂酰肌醇、烷基醚磷脂酰胆碱中的一种或几种。

所述吉西他滨为吉西他滨及其硫酸盐，硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐、枸 橼酸盐、马鬃酸盐、酒石酸盐和重酒石酸盐中的一种。

为注射液或加入冻干保护剂制成的冻干制剂，冻干保护剂为：甘露醇、山梨醇、 木糖醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖糊精中的一种或几种，其使用量为 5％～15％(W/V)。

吉西他滨脂质体制备步骤如下：