[发明专利]脱氢松香胺硫脲催化剂在高对映体双手控合成手性化合物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类脱氢松香胺-手性硫脲催化剂在高对映体双手控合成γ- 硝基-芳香酮类和γ-硝基-芳香杂酮类手性化合物中的应用。

背景技术

不对称有机催化作为二十一世纪新出现的概念，因其高效性和高选择性， 成为构建分子骨架的重要工具，在有机合成及制药工业中发挥着巨大作用， 为医药、化学、材料和生物学的发展提供了广阔的应用前景。不对称Michael 加成产物：γ-硝基羰基化合物在有机合成中是一类非常有用的合成中间体。 例如：γ-硝基-芳香酮类和γ-硝基-芳香杂酮类手性化合物可以进一步转化 为在药物化学上非常有用的手性吡咯烷衍生物等(R.Galeazzi，G.Martelli，G. Mobbili，M.Orena，S.Rinaldi，Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，3353.)，而不同 构型的手性化合物其药物活性是不同的。因此，如果能实现不同构型控制γ- 硝基-芳香酮类和γ-硝基-芳香杂酮类手性化合物的合成，那么将极大的推动 医药合成的发展。

Takemoto等(T.Okino，Y.Hoashi，Y.Takemoto，J.Am.Chem.Soc.2003， 125，12672..)首次报道了用手性双功能硫脲催化剂催化的Michael加成反应， 他们用硫脲催化剂有效地催化了丙二酸二乙酯对一系列芳基取代的硝基乙烯 的加成反应，该反应得到了较好的收率，但只能得到(S)构型的加成产物。

目前为止，多个研究小组合成并报道了个自的双功能硫脲催化剂并应用 于硝基烯烃的Michael加成反应之中。例如：Wang等(J.Wang，H.Li，W.H. Duan，L.S.Zu，W.Wang，Org.Lett.2005，7，4713.)报道了一种手性联萘硫脲催 化剂1a；Soós小组(B.Vakulya，S.Varga，A.Csampai，T.Soos，Org.Lett. 2005，7，1967.)，Connon小组(S.H.McCooey，S.J.Connon，Angew.Chem.Int. Ed.2005，44，6367.)和Dixon小组(P.S.Hynes，D.Stranges，P.A.Stupple，A. Guarna，D.J.Dixon，Org.Lett.2007，9，2107.)对天然金鸡纳生物碱结构进行修 饰，用硫脲取代C-9上的羟基，设计出了新型的由金鸡纳碱衍生的双功能 硫脲催化剂2a-2b；Jacobsen研究小组(M.P.Lalonde，Y.G.Chen，E.N. Jacobsen，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，6366.)报道了一级胺硫脲双功能催化 剂3a；Tsogoeva(D.A.Yalalov，S.B.Tsogoeva，S.Schmatz，Adv.Synth.Catal. 2006，348，826.)报道了双功能手性一级胺硫脲催化剂4a-4b；Tang等 (C-L.Cao，M-C.Ye，X-L.Sun，Y.Tang，Org.Lett.2006，8，2901.)报道了脯氨酸 衍生的硫脲双功能手性催化剂5a；此外在最近，Ma等研究小组(K.Liu， H-F.Cui，J.Nie，K-Y.Dong，X-J.Li，J-A.Ma，Org.Lett.2007，9，923.)，报道了以 糖环衍生的硫脲双功能有机催化剂6a-6b。硫脲催化剂1a，2a-2b，3a，4a-4b， 5a和6a-6b的化学结构式如图1所示。尽管以上研究小组合成了多种硫脲 催化剂并成功的应用于不对称手性合成之中，但是相比其他类型的催化剂， 目前已经报道的硫脲催化剂还很少，其设计合成仍然是一项相当大的挑战。 目前，新型高效硫脲催化剂的设计合成仍然是有机化学家努力的目标。而且 值得注意的是，上述报道的手性胺-硫脲催化剂只能在有效地控制反应产物 其中之一构型上表现出高的催化活性，而当该类型的手性胺-硫脲催化剂在 控制反应产物另一构型的反应中却表现出很差的反应性。例如：Ma等报道 的以糖环衍生的硫脲双功能有机催化剂6a-6b，该硫脲催化剂中的环己二胺 部分构型为(1R，2R)时，有效的催化了苯乙酮对硝基烯烃的不对称Michael 加成反应，其加成产物为(S)-γ-硝基酮。但是，当催化剂中的环己二胺 部分构型为(1S，2S)时，表现出了差的反应性，生成的加成产物(R)-γ- 硝基苯乙酮仅仅有46％的产率，而对映体选择性也有明显的所下降(见图 2)，也就是说该催化剂中糖环部分对环己二胺部分在发挥其催化活性上具有 很高的选择性。该研究表明只有其环己二胺部分构型为(1R，2R)时，该硫脲 催化剂才能表现出催化高效性，得到好的产率和在立体空间上很好的控制构 型(Si-面手控)，得到高度光学纯度的(S)-γ-硝基酮。但是，硫脲催化 剂中糖环部分表现了对(1S，2S)-环己二胺很差的适配性，导致在Re-面手 性控制加成反应时，得到的加成产物(R)-γ-硝基苯乙酮不仅显示了差的 产率，而且还显示了相对低的对映体选择性。更重要的是，迄今为止还没有 报道过高对映体合成γ-硝基-芳香杂酮类手性化合物的相关合成方法。