[发明专利]治疗脆性X综合症的药物靶点及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗脆性X综合症的药物靶点及其在制药中的应用，具体地说，中枢神经多巴胺1型受体(D1受体)功能降低和/或G-蛋白藕联受体激酶-2(GRK2)活性异常增加可作为治疗脆性X综合症的药物靶点，并可用于制备治疗脆性X综合症的药物。

技术背景

脆性X综合症是最常见的遗传性智力低下症。其发病率约每2000个男性或4000个女性中有一人发病，临床表现主要是智力低下(智商为40-60)。据保守估计，我国至少有40万脆性X综合症病人。脆性X综合症是由FMR1(Fragile X Mental Retardation 1)基因的突变而导致体内缺乏其所编码的产物FMRP蛋白质引起，体内缺乏FMRP最终导致智力低下，因而FMRP被视为一种智力蛋白。蛋白质合成在突触可塑性特别是后阶段可塑性(late-phaseLTP)形成中起非常重要的作用，FMRP是一种与核糖体相关的mRNA结合蛋白，参与mRNA的聚集并调控靶基因的转录效率。长时程增强(LTP)被广泛认为是学习与记忆形成的细胞学基础。研究表明，在脆性X综合症模型FMR1基因敲除小鼠海马CAi区域，可诱导正常LTP，但长时程抑制(LTD)明显增强。有研究认为，代谢型谷氨酸1组受体(Gp1 mGluR)由于失去FMRP的抑制性调控，活性明显增加而导致LTD增强，增强的LTD导致突触发育减缓。因此，Gp1 mGluR信号过度或异常可能是导致脆性X综合症的认知障碍、颠痫、发育迟缓以及突触发育障碍的原因。然而，以此为药物作用靶点的研究尚处于起步阶段。到目前为止，治疗脆性X综合症尚无有效药物，寻找高效特异性强的药物成为当今药界的迫切任务。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的有实际应用价值的治疗脆性X综合症的药物靶点，并将其用于开发新型治疗脆性X综合症的药物。

本发明提供了一种治疗脆性X综合症的的药物靶点，该靶点为中枢神经多巴胺D1受体功能降低和/或G-蛋白藕联受体激酶-2活性异常增加。

根据该靶点可开发治疗脆性X综合症的药物。该药物为中枢多巴胺D1受体激动剂和/或G-蛋白藕联受体激酶-2抑制剂，可以是小分子化合物、中药、植物药提取物、有效部位或有效成分、核酸类如RNAi，多肽类或蛋白质类药物，可以单独使用或采用组合物形式包括联合其他药物使用。

本发明的中枢多巴胺D1受体激动剂和G-蛋白藕联受体激酶-2抑制剂，可以各自单独使用，也可以两类药物联合使用，均具有治疗脆性X综合症的作用。

本发明的治疗组成，依不同情况包括特定药物的药代动力学、药效动力学、给药模式、给药途径，受者的年龄、体重、肝肾功能状态、疾病的性质、程度及治疗时间等，以适宜的剂量给药。

本发明的有益效果是，利用中枢多巴胺D1受体激动剂或G-蛋白藕联受体激酶-2抑制剂，可有效地改善脆性X综合症动物的行为表现，显示出治疗脆性X综合症的应用价值。既进一步阐明了脆性X综合症的发病机制，又为脆性X综合症的治疗提供了新的治疗靶点。

附图说明：

为了使本发明更加清晰明了，结合附图进一步说明如下：

图1FMR1基因敲除小鼠突触可塑性降低。图1A，1B显示：SKF81297激动D1受体后加强突触长时程增强(LTP)的效应在FMR1基因敲除小鼠(图中均简写为Fmr1^-/-)消失。图1C，1D显示：在培养的ACC神经元，采用SKF81297激动D1受体，比较谷胺酸AMPA GluR1受体细胞膜转运水平和GluR1受体丝氨酸位点磷酸化水平，发现FMR1基因敲除小鼠神经元比正常小鼠神经元显著降低。

图2腺苷酸环化酶活性降低。在培养的ACC神经元，SKF81297激动D1受体，引起腺苷酸环化酶活性在正常动物细胞显著升高，但在FMR1基因敲除小鼠，腺苷酸环化酶活性和激活Gαs蛋白的能力在FMR1基因敲除小鼠降低。

图3细胞膜GRK2明显增加。在培养的ACC神经元，FMR1基因敲除小鼠细胞浆中的GRK2向细胞膜异常转移。

图4纹状体神经元D1受体及GRK2表达情况。在培养的纹状体神经元，SKF81297激动D1受体后，FMR1基因敲除小鼠神经元AC活性和激活Gαs蛋白的能力比正常动物细胞显著下调，细胞浆中的GRK2向细胞膜异常转移。

图5D1受体激动剂与GRK2抑制剂的作用。在培养的ACC神经元，单独使用D1受体激动剂SKF81297或GRK2抑制剂heparin，或联合使用，均可使FMR1基因敲除小鼠细胞膜上磷酸化AMPAGluR1受体表达增加。