[发明专利]氨苯基衍生化的聚乙二醇衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及氨苯基衍生化的聚乙二醇衍生物，及这些衍生物的制备方法和它们作为水溶性不对称菁染料液相合成过程中支载体的用途。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一类性能优异的高分子材料，它在二氯甲烷、乙酸乙酯等溶剂中可溶，而在乙醚、异丙醚等溶剂中不溶，这种性能使它在许多反应中作为反应物的支载体，使反应可在均相条件下进行，而向反应体系中加入乙醚等有机溶剂之后，可使聚乙二醇支载体沉淀出来，通过简单的过滤与洗涤便可实现产物的有效分离与纯化。

菁染料(简称Cy)是一类重要的性能优异的光学材料，这类化合物具有摩尔消光系数大、荧光性能良好、与基质结合后荧光效率增大、吸收波长范围宽(540-1000nm左右)、吸收及发射光谱范围可调等优点。这些优点使菁染料已广泛地被用作光盘的记录介质，太阳能电池光敏剂，激光材料，光合成反应中的光采集部分；特别是结构不对称的水溶性吲哚菁染料作为荧光标记试剂与目标生物分子(如抗原、抗体、蛋白质、核苷酸、寡核苷酸)结合成为生物分子的荧光探针在生物、医学等领域得到了重要的应用。

目前合成水溶性不对称吲哚菁染料的方法主要是液相合成法。其制备过程首先是用亲电性缩合剂与等摩尔的2-位上带有亲核活性甲基的1-取代吲哚反应得到中间产物；然后再将中间产物与另一结构不同的2-位上带有活性甲基的1-取代吲哚反应得到不对称吲哚菁染料[Ratnakar B.Mujumdar，Lauren A.Ernst，Swati R.Mujumdar，Christopher J.Lewis，and Alan S.Waggoner.BioconjugateChemistry，1993，4(2)，105-111]。这种液相合成方法所得产物是结构对称与不对称吲哚菁染料的混合物，产物的分离纯化十分困难，必须利用繁锁的色谱分离才能得到纯度较好的结构不对称的产品，并且所得产品的产率较低。为了解决水溶性不对称吲哚菁染料传统合成方法的不足，本专利的发明者曾以聚乙二醇为支载体进行水溶性不对称吲哚菁染料合成，使得聚乙二醇支载的中间产物及最后目标化合物的合成反应都可在均相体系中进行，而中间体和产物的分离只需要简单的过滤和洗涤便可完成，成功地解决了传统合成方法的不足[李宝林，窦丽芳，蒋林玲.中国发明专利，申请号：200710017321.2，申请日：2007.1.30.]。在上述方法中所用的支载体为聚乙二醇以分子两端的羟基各键连一个氨苯基的衍生物。由于这个支载体只有两个反应位点，其负载量较低，致使每一单元操作的产量较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述聚乙二醇衍生物作为水溶性不对称菁染料合成过程的支载体时负载量较低的缺点，提供一种负载量较高的结构如图A所示的氨苯基衍生化的聚乙二醇衍生物A，

其中PEG部分的平均分子量为1000～8000。

本发明的另一个目的在于提供衍生物A的制备方法。所述衍生物A的制备方法按照如下所示的反应方程式进行：

其具体的制备过程为：

将1，3-二(4-硝基苯氧基)-2-丙醇(2)和氢化钠按摩尔比1:1.3～2.0的配比加入到其总重40～50倍的干燥四氢呋喃中，将此溶液在室温下搅拌30分钟后加入物质的量为化合物20.1～0.5倍的对甲苯磺酰化的聚乙二醇(1)；然后将此反应物混合物在回流状态下反应24小时；冷却，用旋转蒸发仪蒸除四氢呋喃后得到棕色的残余物；将所得残余物溶于其总重5～10倍的水中，用二氯甲烷萃取三次，每次二氯甲烷的用量为所用水体积的5～6倍，萃取后合并有机相，并将其体积浓缩到约为原体积的5％，再加入反应混合物总重5～10倍的乙醚，剧烈搅拌后析出黄色沉淀，过滤得固体衍生物(3)；

将衍生物3溶于其9～15倍重量的乙醇中，加入衍生物3重量3～5％的活性碳，4～6％六水合三氯化铁，加热至回流；回流20分钟后向此溶液中缓慢滴加衍生物3重量3～5倍的水合肼(浓度80％)；滴加完毕后继续回流24小时，趁热抽滤；将所得滤液在旋转蒸发仪上浓缩后加入衍生物3重量3～5倍的乙醚，搅拌、过滤得固体衍生物A。

本发明的再一个目的是提供所述衍生物A作为结构如式I所示水溶性不对称菁染料合成过程中支载体的用途。