[发明专利]可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法，属于生物材料制备技术领域。

背景技术

作为骨科用药物载体材料，以磷酸钙类为基础的无机生物材料因化学成分与骨组织相似，且具有骨传导特性，与其它骨科类药物载体材料相比，有不可取代的优势。作为药物载体的磷酸钙类材料主要有支架和粉体两种类型。支架类材料由于其难于根据病灶部位的形状成型限制了其应用，而粉体类材料由于其载药能力和弱的耐冲刷能力也存在明显的缺点。颗粒状药物载体具有更高的药物活性，如预期的治疗效果，高的药物利用率，药物释放的周期长和可控性等；研究表明颗粒药物载体的形态和结构将影响其在人体内的活性，不规则形状的载药颗粒植入人体后易产生炎症反应，因此形状规则的球状载药颗粒是植入药物载体的首选。

磷酸盐微球载体可分为非烧结和烧结两大类，非烧结类的制备方法主要有乳化法、喷雾干燥法、层层组装法等。采用乳化法制备羟基磷灰石或复合微球的专利有：中国专利CN200410019979.3，美国专利6,752,938和7,090,868等。专利CN200410019979.3描述了一种含羟基磷灰石微球的制备方法：按比率将乙基纤维素溶于三氯甲烷和正己烷的混合溶液中，作为有机相；按比率将羟基磷灰石加入一定浓度的海藻酸钠溶液中制备成白色糊状物；将糊状物加入有机相中，搅拌5-10分钟，形成微球，再加入一定浓度的氯化钙溶液，保持同样的搅拌速度，继续搅拌60-90分钟，除去有机物，用水洗涤、干燥，可获得直径为200-300μm的复合微球。美国专利6,752,938介绍了胶原与生物陶瓷粉末复合微球的制备方法。专利按比率将肽胶原、磷酸三钙、藻酸盐、磷的缓冲盐配制成混合溶液，将混合溶液装入连接注射剂泵的容器中，控制泵系统氮气流量为5ml/min，使混合溶液通过针头成球，滴入温度为4℃，摩尔浓度为1.5％的氯化钙溶液中(或2-N-环己基氨基乙烷、壳聚糖溶液)，再将微球浸泡在磷酸盐缓冲溶液中溶解内部和表面的藻酸盐和壳聚糖，同时，胶原形成网状结构。此方法制得的微球直径可调，且具有贯通性微孔，比表面积大。目前用于制备乳液的有机物主要有壳聚糖、明胶、海藻酸钠、聚乳酸等。喷雾干燥法和熔融喷雾法是制备微球的另一常用方法，相关专利有：中国专利CN200410035768.9，CN200610069677，美国专利6,730,324，6,949,251(过筛成球烧结)和欧洲专利ZA200308332，US2004180091。美国专利(欧洲查询)US2002155144(将骨水泥浆料体系进行喷雾干燥、成球，原位包裹药物)。专利US2002155144是以磷酸盐骨水泥为原料，其钙/磷比在1.2-1.67，在调制浆料过程复合加入所需药物，通过传统的喷雾干燥过程制得粒径为10-1000μm的微球。类似的专利还有US2004180091，专利以单一的磷酸钙或复合粉末为原料，如亚磷酸盐、磷酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钙和聚乙烯酸。通过球磨获得，使其钙/磷原子比为1.5，再经喷雾干燥制得粒径为0.5-1000μm的微球，微球中无机相颗粒粒径小于100nm，孔径为1-200nm。由于碳酸根离子的浓度可以根据配方来调整，从而可以根据微球的应用要求有效调整微球的溶解和再吸收行为。还有采用水热反应组装法的制备技术，如中国专利CN01134082.7介绍了用水热反应制得具有纳米结构的羟基磷灰石中空微球，纳米羟基磷灰石的粒径为5-500nm，中空微球尺寸为0.1-5μm。用乳液法和喷雾干燥法制备磷酸盐微球的特点在于：可原位包裹药物，包埋率高；但由于制备时往往需加入一定量有机物，在成球过程中起到聚合、粘结等作用，为此大大减少了微球中的通孔。通常采用溶剂将有机物溶解，形成通孔。在溶解过程，易导致微球塌陷，对原位载药量有一定影响。另一类药物载体为烧结微球，通过对没有原位包裹药物的微球进行热处理，可获得高强度、高孔隙率、且为通孔的烧结微球，这类磷酸钙陶瓷微球主要通过吸附进行载药，其载药剂量较少，且难于精确控制载药量，药物释放不稳定。世界专利WO 98/43558和美国专利5,055,307均报道了这类微球的制备特点。因此探索一种制备形状规则，孔隙率高、载药量大，具有可调药物释放特性且经济可行的磷酸盐微球的方法，对骨修复和治疗将有积极促进作用。

发明内容