[发明专利]1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病的相关药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们作为二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)抑制剂在制备糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是人体内胰岛素绝对或相对不足造成血糖升高，并引发并发症，最终导致病人的致残或致死的一种疾病。根据WHO统计，全球糖尿病患者大约有1.7亿左右，其中90％左右为II型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲等类药物，及近来上市的噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用但不能维持长期疗效的缺点，同时也不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差、容易产生肝毒性、体重增加等诸多副作用。

二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagons-like peptide-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN 200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，DipeptidylPeptidase IV Inhibitors：A Promising New Therapeutic Approach for theManagement of Type 2 Diabetes.The International Journal of Biochemistry&Cell Biology，2006，38(5-6)：831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。本发明发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂，这些化合物将为进一步发现可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下基础。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

R₁＝CF₃或Me，

R’₂＝H，R₃，F，Cl，Br，I，NO₂，NR₄R₅，COOR₆，CONR₄R₅或R₆CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R₃为C₁-C₈的烷基，R₄，R₅和R₆为H或C₁-C₈的烷基。

优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁＝CF₃或Me，

R’₂＝H，R₃，F，Cl，Br，I，NO₂，NR₄R₅，CONR₄R₅或R₆CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R₃为C₁-C₄的烷基，R₄，R₅和R₆为H或C₁-C₄的烷基。

更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：