[发明专利]三唑酮类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有抗癌性能的三 唑酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

癌症是威胁人类生命的首要疾病，据统计，每年全球癌症死亡总数达700万 人，我国每年死于肿瘤的患者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死 因。目前在我国临床上传统的治疗癌症疾病的药物有：烷化剂类(如磷酰胺)、抗 代谢类(如5-氟尿嘧啶)、抗生素类(如伊达比星)、抗癌症植物药(如羟喜树碱)。 它们在临床上治疗效果明显，但是缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的 毒副作用，容易产生严重的癌症多药耐药现象。

随着分子生物学的发展，当今抗癌症药物正从传统的细胞毒性药物，向针对 机制的多环节作用的新型抗癌症药物发展，目前国内外关注的抗癌作用的新靶点 中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药， 2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超过20个分属不同家族的受体和非 受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗癌药物筛选，其抑制剂已经有几个上市，为了 寻找活性更好的药物，近年来分子靶向抗癌药物治疗又提出另一个挑战性概念： 多靶标酪氨酸激酶抑制(multiple targeted tyrosine kinase inhibition)的策略，是抗肿 瘤的重要的方向。

我们在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，设计了一类三唑酮类化合 物，与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选具备较好抗肿瘤活 性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有酪氨酸激酶多靶标抑制作用的新型结构， 具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的 盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗癌方面的应 用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

X＝CH₂或者CO。

R₁＝H，C₁-C₈的烷基，F，Cl，Br，I，CF₃，NO₂，CN，NR₃R₄，CONR₅R₆，COOR₇或R₈CO，以及它们的二取代或三取代的组合，其中R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分 别为H或C₁-C₈的烷基。

R₂＝

或者

其中，R₉和R₁₀的定义与R₁的定义相同，R₁₁＝H，C₁-C₈的烷基，F， Cl，Br，I，CF₃，NO₂，CN，NR₃R₄，CONR₅R₆，COOR₇或R₈CO，以及在空间允许的情 况下它们的二取代的取代，其中R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分别为H或C₁-C₈的 烷基。其中，片断的定义如下，由A、E、X、Y和Z组成的五元 环在以下各自的情况下均是芳香性杂环，选择以下ABCDE的组合：

A＝N，E＝X＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是吡咯环，

A＝X＝N，E＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是咪唑环，

A＝C，E＝X＝Y＝Z＝N，此时该五元芳香性杂环是四氮唑环，

或者