[发明专利]含有6α-F的甾体化合物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种甾体药物6α-F中间体的制备方法。

背景技术：

在甾体化合物结构中引入6α-F往往可以得到具有很强的抗炎活性的皮质激素。常见的含 有6α-F的甾体皮质激素有醋酸氟轻松、双氟可龙戊酸酯、丙酸氯倍他索、双氟米松、二氟拉 松等。在向甾体结构中引入6α-F时，传统的方法是先将3-酮基甾体化合物转化为相应的3- 烯醇酯化合物，然后再将其与亲电氟化试剂进行反应而成，传统的亲电氟化剂主要是高氯酰 氟。然而该方法进行氟化时反应的选择性较差，氟化产物中6β-F副产物较多，且分离比较困 难，此外，高氯酰氟是一种强氧化性气体，在反应过程中存在着泄露和爆炸危险，而反应生 成的高氯酸或高氯酸盐本身也是一种强氧化剂，存在着发生爆炸的危险。

中国专利申请02823755.2公开了一种6α-F皮质甾类的制备方法，采用立体选择性氟化 剂氟吡啶鎓盐或氟奎宁环鎓盐，如对甾体化合物中间体进行了氟化反应可以立体 选择性的生成6α-F取代氟化物，反应式如下：

然而在实验中我们发现，该申请所公开的技术方案，即使采用了立体选择性氟化剂，在 过程中也会生成酸根离子，影响反应进行到底，进而影响到反应的收率和产物的质量。

中国专利申请200810052508公开了一种以醋酸氟轻松3-烯醇酯中间体为原料，在与水混 溶的有机溶剂中，采用F-TEDA为氟化试剂进行上氟反应，再在反应液中加入胺或铵盐的缓 冲溶液，搅拌反应1-10小时得到醋酸氟轻松6α-F中间体。反应式如下：

烯醇酯                                六氟物

然而，中国专利申请200810052508中仅公开采用F-TEDA氟化剂，并未公开采用何种氟 化剂，根据中国文献“亲电氟化剂研究进展”(杨柳等，化学试剂，第26卷第4期，2004；211～ 213)所公开的内容，现有技术中，F-TEDA氟化剂有多种不同的化学结构，并且不同F-TEDA 氟化剂之间的氟化反应选择性差别很大。因此在未公开具体采用何种氟化剂的情况下无法实 现中国专利申请200810052508中所公开的技术方案。

发明内容：

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种甾体化合物6α-F中间体的制备方法

R₁是羟基或OC(O)-Rd，R₂是H、羟基或Rd，R₃是C(O)-Rd，R₄是H或C(O)-Rd，表示单键或双键，Rd选自芳基、杂芳基或C_1-5的烷基，Rd可以相同或不同；优选R3为苯甲 酰基或乙酰基，特别优选R3为苯甲酰基；R2为H、羟基或β-甲基或α-甲基。

本发明所述的立体选择性氟化剂为

R＝CH₃，CH₂Cl；X＝BF₄，CF₃SO₃

即

所述制备方法工艺如下：

(1)将化合物(I)加入有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂，加入pH缓冲 剂，搅拌至反应完全

(2)反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(II)。

所述有机溶剂为与水混溶的有机溶剂，溶剂与化合物底物的体积重量比优选为3～20：1， 包括但不仅限于以下溶剂的一种或几种：醇类如甲醇、乙醇，酮类如丙酮，醚类如四氢呋喃、 二氧六环、杂环类如吡啶，以及酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺(DMAC)，二甲亚砜(DMSO)，以及乙腈。

所述氟化反应温度为-10～30℃，优选-10～10℃

所述的立体选择性氟化剂与化合物(I)的比例为1～1.5：1(摩尔比)，

所述的pH缓冲剂为铵盐或胺，优选三乙胺、醋酸铵、氯化铵、磷酸氢二铵，所述pH缓 冲剂与化合物重量比为1：10～20。所述反应体系的pH优选为7～10，采用无机碱调节pH 值，所述无机碱包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。氨水中的一种。