[发明专利]五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷、其制备方法和用途有效
申请号: | 200810154444.5 | 申请日: | 2008-12-25 |
公开(公告)号: | CN101445527A | 公开(公告)日: | 2009-06-03 |
发明(设计)人: | 赵桂龙;徐为人;王玉丽;汤立达;王致峰;刘巍;张士俊;刘冰妮;谭初兵;邹美香 | 申请(专利权)人: | 天津药物研究院 |
主分类号: | C07H15/26 | 分类号: | C07H15/26;A61K31/7056;A61P3/10 |
代理公司: | 暂无信息 | 代理人: | 暂无信息 |
地址: | 300193天*** | 国省代码: | 天津;12 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 五元芳杂环 甲苯 葡萄 糖苷 制备 方法 用途 | ||
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言,本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法,以及含有它们的药物组合物。
背景技术
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右,约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前,临床使用的治疗糖尿病的传统药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类和胰岛素类药物,以及年来上市的噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-IV抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果,但长期治疗存在诸如肝毒性和体重增加安全性问题。
2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)是今年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2的蛋白质主要分布在肾脏,它的作用是吸收尿中的葡萄糖,并将其返回到血液中,因此抑制SGLT2的蛋白质靶点就能够降低血液中葡萄糖浓度,这个方法与以往的降低血糖的水平的途径不同。因此当SGLT2功能受阻时,尿液中的葡萄糖将更多地通过肾脏分泌掉,这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢,它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
本发明公开了能有效地降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂,这些抑制剂为进一步可以用于制备糖尿病药物,特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足,提供一种具有良好活性,具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分,以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物,及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式:
其中,
五元芳香性杂环由碳,A,E,G和J五种元素组成,其定义范围选自如下
(1)-(5):
(1)A=E=J=氮,G=碳,此时该五元芳香性杂环为1,2,4-三唑,化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(a):
此时化合物(I)中的基团R由NH2和SR1两个基团组成,其中R1为C1-C5的烷基。
(2)A=E=氮,J=氧,G=碳,此时该五元芳香性杂环为1,3,4-噁二唑,化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(b):
此时化合物(I)中的基团R由SR2组成,其中R2为C1-C5的烷基。
(3)A=E=氮,J=硫,G=碳,此时该五元芳香性杂环为1,3,4-噻二唑,化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(c):
此时化合物(I)中的基团R由SR3组成,其中R3为C1-C5的烷基。
(4)A=硫,J=氮,E=G=碳,此时该五元芳香性杂环为噻唑,化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(d)和(e):
此时化合物(I)中的基团R由R4组成,其中R4为C1-C5的烷基或COOR5,其中R5为H或C1-C5的烷基,X选自F,Cl,Br或I。
(5)A=E=G=J=氮,此时该五元芳香性杂环为四氮唑,化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(f):
此时化合物(I)中的基团R由R6组成,其中R6为C1-C5的烷基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
五元芳香性杂环由碳,A,E,G和J五种元素组成,其定义范围选自如下
(1)-(5):
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