[发明专利]1,11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯在制备治疗皮肤疾病药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明设计一种五环三萜类化合物在制备治疗皮肤病药物中的应用。

背景技术：

五环三萜类化合物如齐墩果酸(Oleanolic acid，OA)，是一种天然产物化学成分，以游离或结合成苷的形式广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子、枇杷叶、橡木、夏枯草等植物中自20世纪70年代该药首次用于治疗肝炎以来，研究者们不断发现其新的药理作用，并进行了深入研究使其在临床上得到广泛应用。田丽婷等(齐墩果酸的药理作用研究概况，中国中药杂志，2002.12；884-885)公开了齐墩果酸在药理学上的各种用途，主要有护肝、解肝毒作用，降糖、降脂作用，抗病毒作用，抗过敏、抗炎作用，以及抗癌，抗突变作用。中国专利申请CN200710194191.X公开了一种对齐墩果酸进行了结构改造的1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)，并公开了该化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀模型有抑制作用，但在该申请中并未公开化合物(I)对二甲苯致小鼠耳肿胀模型的具体治疗效果，也未公开其在治疗具体疾病时的应用。

发明内容：

在研究中我们惊奇的发现，1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)在治疗人或哺乳动物皮肤疾病时有特别的效果

本发明提供了1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)和一种或几种可药用的辅料。

本发明提供的药物组合物中，所述的可药用的辅料为适用于皮肤或粘膜给药的所有辅料，优选制成油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂中的一种或几种。特别优选制备成乳膏剂、凝胶剂。

所述药物组合物中1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯I)的含量为0.01％～2％，优选为0.05％～0.5％。

当所述的药物组合物制成乳膏剂时，所述的可药用的辅料包括但不仅限于油相成分、乳化剂，水，以及作为附加剂的抗氧化剂、防腐剂、pH缓冲剂、保湿剂中的一种或几种。

所述的水优选蒸馏水

所述的抗氧化剂的优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、α-生育酚和2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐和/或α-生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为0.05％～0.3％。

所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.01～0.2％。

所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选pH＝4～7的磷酸/磷酸盐或柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂。

所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。

所述的保湿剂用量优选4％～10％。

所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。

所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选高级醇，所述油相成分用量为1％～15％。

所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5％～20％。

所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用量为1～18％，优选皂类乳化剂用量为0.5％～10％，聚氧乙醚类乳化剂用量为0.5％～8％。

所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对药物组合物的重量百分比。

所述油相成分的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于制备乳膏剂基质的油相成分组成，所述的基质的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。

所述乳膏剂可以采用以下方法配制：

油相的配制

取处方量的作为油相成分加热至熔化(60℃～90℃)，将溶于丙二醇的1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)所述的抗菌防腐剂(必要时可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均匀即得。

乳膏的配制