[发明专利]一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺及其制品

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及的是制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺，特别涉及的是应用超临界流体结晶技术制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺。

(二)背景技术：

就药物而言，颗粒的大小可以直接影响到药物的被吸收程度和药效。一般来说，药物颗粒越小，比表面积越大就越容易溶解在人体的体液内，能被人体较完全地吸收，从而起到很好的疗效，较大颗粒的药物则因为溶解的速度较为缓慢，很难能被完全吸收利用而达到期盼的药效。

现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临界流体结晶技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽，很难满足现今高新技术的要求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引起不必要的副作用；超临界流体结晶技术是制备纳米微米药物的新方法，其原理是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米微米级微粒。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶型甚至从同素异形体中选择需要的形态。超临界流体结晶技术与传统结晶方法生产的超细粉相比，其结晶理想，表面光滑，粒度均匀，几乎无残留溶剂。新方法是一步到位生产法，毋须干燥粉碎等后处理，生产过程无一废，被称为绿色技术。

超临界流体结晶技术还能使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利用药物和辅料各自特性制各功能独特新颖的给药系统。利用新技术生产的微米级药物可以经口或鼻腔直接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳定的大分子也能获得稳定结构产生较长疗效。一些难于吸收或味道极差的药物则可利用涂层包裹，达到速释、缓释、控释、掩味等功能。因此，超临界流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平台。

丙酸氟替卡松化学名称，6α，9α一二氟一11β一羟基一16α一甲基一17α-(1一氧代丙氧基)雄甾-1，4一二烯一17β一硫代羧酸一S一氟甲酯。丙酸氟替卡松为一种类白色结晶性粉末，相对分子质量500.6。丙酸氟替卡松是一种合成的三氟取代糖皮质激素，为高度选择性的糖皮质激素受体激动剂，其主要剂型有干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂、滴鼻剂和乳膏剂等，临床应用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特应性皮炎等。由于丙酸氟替卡松为一种类白色结晶性粉末，相对分子质量500.6，该药物难溶于水，人体生物利用度很低，研发难度大，开发周期长。

目前人们十分渴望出现一种将丙酸氟替卡松药物制成的颗粒超细化工艺，找出合适晶型提高该药溶解度和疗效，降低使用成本和毒副作用的工艺。

(三)发明内容：

本发明的目的在于发明一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺及其制品，它能够克服现有技术的不足，提供一种适合丙酸氟替卡松的超微细粉，提高该药溶解度和疗效，应用超临界流体结晶技术制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺。

本发明的技术方案是：一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺，其特征在于它包括以下步骤：

(1)配置丙酸氟替卡松溶液：按照有机溶剂∶丙酸氟替卡松的比例200∶1-10∶1的比例将丙酸氟替卡松充分溶解于有机溶剂中，使丙酸氟替卡松的浓度为：0.05-10％；溶解温度控制在20-80℃；

(2)将步骤(1)中配制的丙酸氟替卡松溶液与溶液泵相连，工作压力控制为2-150MPa；

(3)二氧化碳进料：将钢瓶内的CO₂通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在5-150ml/min，控制启动温度20-80℃，压力为2-150MPa；

(4)将上述步骤(1)中配置的丙酸氟替卡松溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1-20ml/min；将夹带剂通过夹带剂溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1-20ml/min；操作时间为40至240min；持续通入CO2，通入步骤(1)中的有机溶剂将设备管路中剩余的溶剂洗净；

(5)丙酸氟替卡松结晶析出：在结晶釜底部收集从溶剂中析出的丙酸氟替卡松微晶态或无定型态微细颗粒，所得物即为丙酸氟替卡松微细颗粒。

上述所说的步骤(1)中的有机溶剂为甲醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或95％乙醇中的至少一种。

上述所说的步骤(2)中的溶液泵为高效液相色谱溶液泵。

上述所说的步骤(4)中的溶液泵为高效液相色谱溶液泵。

上述所说的步骤(4)中喷嘴温度为20-100℃，其喷射距离为1-50cm。

上述所说的步骤(4)中的夹带剂为乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯。