[发明专利]一种盐酸兰地洛尔的新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及本发明涉及一条操作简单，绿 色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体的说是涉及一种盐酸兰地洛 尔的新的制备方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔的化学名3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧 基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐，是一种心动过 速性心率失常的治疗药，结构式为：

盐酸兰地洛尔为选择性β1受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β1受体， 通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常，盐酸兰地洛 尔2002年9月在日本首次在日本上市，与盐酸艾司洛尔相比，本品起效时间快， 作用强高是盐酸艾司洛尔替代品，在日本是手术过程中为防止发生动过速性心律 失常首选药物。

日本小野药品工业株式会社公开了一种盐酸兰地洛尔及其中间体的合成方 法(特开平5-306281)，该专利以对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S) 甲基酯原料，按照路线1合成盐酸兰地洛尔：

对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯

文献Chem.Pharm.Bull：40(6)1462-1469(1992)，US5013734，EP0397031，报 道的合成路线和合成路线1基本相同。

但是，在该方法的合成路线中存在下面一些问题。

(1)、合成过程中用到了柱色谱的分离方法，提高了反应的成本，并且不利 于工业化大生产。

(2)、反应步骤比较多，不利于实际操作。

中国专利(公开号CN101012217A)公开了另外一条合成盐酸兰地洛尔的路线。

该专利以S(+)-环氧氯丙烷为原料，按照路线2合成盐酸兰地洛尔：

S-(+)-环氧氯丙烷

与路线1相比，路线2所用原料易得，并且路线简单，但是存在明显的问题。

(1)、合成中用到的催化剂三氟化硼乙醚反应活性比较高，且毒性比较大， 不利于工业化生产。

(2)、合成中用到了柱色谱的分离方法，既耗时又提高了反应的成本，不利 于工业化生产。

(3)、S(+)-环氧氯丙烷的活性比较低，反应费时。

发明内容

本发明的目的是为了寻找可替代现有路线的一条操作简单、成本较低、绿色 环保、适合于工业花生产的合成路线。

本发明通过如下路线实施：

原料1                                           中间体II

原料2               原料3                      中间体III

中间体III                                      中间体IV

中间体IV                                   化合物I

本发明所提供的盐酸兰地洛尔的合成方法，包括以下步骤：

(1)N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺(中间体II)的合成

在甲醇中，加入N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐和碱，10～20℃搅拌7～18 小时，得到N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺。

(2)兰地洛尔游离碱(中间体III)的合成

在二甲基亚砜中，加入原料2，冰水浴下加入强碱，然后加入原料3，20～ 40℃下搅拌2～15小时，加入中间体II，20～30℃下搅拌10～36小时，倒入冰 冻的5～50％的氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，5～50％的氯化钠溶液洗涤有机 相，旋蒸乙酸乙酯，得到3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]- 苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(中间体III)。

(3)盐酸兰地洛尔草酸盐(中间体IV)的合成

将中间体III溶于无水甲醇中，在15～40℃下，加入无水草酸，然后快速加入 乙酸乙酯，冰水浴搅拌5小时，得到草酸兰地洛尔草酸(中间体IV)。

(4)盐酸兰地洛尔(化合物I)的合成