[发明专利]取代芳香基腙类化合物在作为抗肿瘤坏死因子抑制剂药物方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及取代芳香基腙类化合物、衍生物及其盐作为抗 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)TNF-a和TNF-β抑制剂在临床上的应用。

背景技术

免疫系统是人体内最重要的防御系统，正常的免疫应答赋予人体抗感染，识别自我 与非我，及时清除体内衰老、病变的细胞的能力。但是，免疫反应异常也有引发疾病的 可能性，即生理反应向病理反应的转变。研究表明：机体针对抗原的免疫反应的过程中 可释放大量炎性因子，如白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子等，可使局部组织器官损 伤。临床常见的类风湿性关节炎、炎性肠炎、慢性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮等都与 免疫炎症损伤有关，因此可以说免疫反应是生命的双刃剑，如何利用各种手段，促进其 生理反应而抑制其病理作用，趋利避害，是免疫治疗学的重要任务。

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)主要有TNF-α和TNF-β两种类型， 其中TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌。TNF-α 与TNF-β的生物学作用极为相似，在体内外均能刺激IL-1的产生，均能杀死某些肿瘤 细胞(cytolyticaction)，或抑制增殖作用(cytostaticaction)，这可能与分子结构 的相似性和受体的同一性有关。TNF-α和β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚 体。TNF受体(TNF-R)可分为两型：I型TNF-R(55kDa，CD120a，439氨基酸残基)， 此型受体可能在溶细胞活性上起主要作用；II型TNF-R(75kDa，CD120b，426氨基酸残 基)，此型受体可能与信号传递和T细胞增殖有关。TNF杀伤肿瘤的机理不同于补体或 穿孔素(perforin)杀伤细胞，TNF杀伤细胞没有穿孔现象，而且杀伤过程相对比较缓 慢。TNF-R属于神经生长因子受体(NGFR)超家族，存在于多种正常及肿瘤细胞表面， 一般每个细胞受体数目有10³～10⁴，不同细胞表面TNFR的数目和亲和力与细胞对TNF 的敏感性并不平行。TNF与相应受体结合后信号传递可能与活化蛋白激酶C(PKC)，催 化受体蛋白磷酸化有关。用放线菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处理肿瘤细胞(如小 鼠成纤维细胞株L929)可明显增强TNF杀伤肿瘤细胞活性。