[发明专利]一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法及其部分 中间产物与最终产物。

(二)背景技术：

手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物被引入到肽类药物中用以修饰肽链结 构，增强其在生物活体内的稳定性和活性；另外也可用来作为抑制剂或者 抗氧化剂，预防如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、动脉硬化等恶性增殖性失调 疾病，从而到达用来治疗癌症、肿瘤的目的；比如，1-S-(2-氨基吡啶-3- 基)-1-丙醇被用于有丝分裂的驱动蛋白抑制剂的合成中(药物专利 EP1942899)，此类药物候选物是重要的用于治疗细胞增殖性疾病的药物。

现阶段，制备此类化合物的方法主要有以下两类：

1.以为原料，用手性的CBS进行手性还原，再进行催化氢化脱苄 基；但由于氮原子的影响，用手性CBS还原，得到的醇的对映体的纯度(ee) 只有50～60％，实际运用价值不大。

2.以为原料，用NaBH4还原得到外消旋的醇，再进行拆分，但由 于是苄位醇，在拆分过程很容易外消旋化，基本无工业化应用的价值。

以上两类合成方法因为拆分条件很难控制，从而得到的产品易消旋或 者对映体的纯度(ee)值不高，不适合规模化生产。因此，为解决现有技术 中存在的难题，急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍 生物的合成方法，该方法原料易得，反应纯度收率较高，工艺条件稳定， 操作简单，适用于规模化生产，为制备手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物供 了一种新的思路和方法。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述手性吡啶类芳环氨基醇 的衍生物的合成方法的部分中间产物与最终产物。

为解决上述技术问题本发明的技术方案：

一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法，选用已经在市场上 商业化的原料或者易制备的卤代吡啶烷基酮或者芳环酮的原料为初始原料，其中X为F或C1，R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基， 经过条件温和的化学反应过程得到最终产物其中R1为C1～C8 的烷基或者C3～C8的环烷基，R2为H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的 环烷基或者C7～C9的苄基；醇手性中心为S或者R构型；具体制备步骤如 下：

(1)在醚类溶剂和还原剂、催化剂存在下，原料生成 其中R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基，醇手性中心 可以S或者R；醚类溶剂用量为每克主原料10～40mL；原料 与还原剂的摩尔比用量为1∶0.7～2；原料与催化剂摩 尔比用量为1∶0.02～0.1：还原反应温度为25±5℃；

(2)在醇类溶剂和氨化剂存在下，被氨化，生成其中R1为C1～C8的烷基或者C3～C8的环烷基，R2为H或者C1～C8的烷 基或者C3～C8的环烷基或者C7～C9的苄基；醇手性中心可以S或者R； 氨化反应温度为35±5℃；与氨化剂的摩尔用量为1∶5～20，允 许误差＜5％；醇类溶剂用量为每克

本发明所述手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物主要是指和 这一对对映体。

上述步骤(1)中醚类溶剂用量为每克主原料20～35mL；原料 与还原剂的摩尔比用量为1∶0.8～1.6；原料与催化剂 摩尔比用量为1∶0.04～0.08：还原反应温度为25±3℃；步骤(2)中氨化反 应温度为35±3℃；与氨化剂的摩尔用量为1∶8～18，允许误差 ＜5％；醇类溶剂用量为每克

上述步骤(1)中醚类溶剂用量为每克主原料为22～30mL；原 料与还原剂的摩尔比用量为1∶0.9～1.2；原料与催化 剂摩尔比用量为1∶0.05～0.07：还原反应温度为25±1℃；步骤(2)中氨化 反应温度为35±1℃；与氨化剂的摩尔用量为1∶10～12，允许 误差＜5％；醇类溶剂用量为每克为10～16ml。

上述步骤(1)中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲 基叔丁基醚或二苯醚；还原剂包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷；催化剂包括S- 甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷；步骤(2)中醇类溶剂包括甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇或者丁醇；氨化剂包括液氨、氨水、甲胺、乙胺、或者 苄胺。