[发明专利]姜黄素脂质载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药材料领域，具体涉及姜黄素脂质载体及其制备方法

背景技术

姜黄素(Curcumin)[1，7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，6-heptadiene-3，5-dione]是从姜科姜黄属(Curcuma L)植物姜黄、莪术、郁金的根茎中提取的一种天然有效成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多种药理作用，而且毒性低，具有临床应用潜力。因为姜黄素及其衍生物能够阻止NF-кB的激活，阻止细胞中诱导型一氧化氮合酶(induciblenitric oxide synthase，iNOS)的表达，明显清除由其产生的NO，减少由NO与一些含铁的酶形成复合物、减少生成过氧化亚硝酸盐，而发挥神经元保护作用。所以姜黄素是一个有巨大潜力的抗脑缺血的药物。

但是姜黄素在进入临床应用的过程中存在一些问题。该药水溶性差，口服时约89％的药物以原形药物形式从肠道排出。它对光不稳定，在中性和碱性的溶液中不稳定：于37℃、pH为7.2的条件下，30分钟内有超过90％的药物降解，会转化为阿魏酸和香草醛等物质。所以该药生物利用度太低，口服基本无效，影响了临床应用。目前有专利报道将姜黄素制成微乳、共聚物纳米粒和脂质体制剂，以提高药物溶解度和生物利用度。但是这些制剂对药物的稳定性难以保证，而且包封率较低。例如微乳制剂光照下10天降解60％，脂质体的包封率为50-80％之间，共聚物纳米粒包封率为18-50％。

脂质载体，是将物态相异的液态脂质混合到固体脂质中包裹药物得的新型纳米或者微米载药系统。因为载体脂质最终是固态，药物包埋其中，避免了光照和溶液酸碱降解作用，在药物稳定性方面明显优于传统脂肪乳、微乳和脂质体。而且载体脂质是固态和液态油混合的非晶型结构对于载体容纳药物分子，提高包封率，防止在储存过程中药物分子从载体中外排，具有明显优势。传统的固体脂质纳米粒包封率只有70％左右，而且储存中药物被外排出载体降解。我们发明的脂质载体包封率在90％以上，已经稳定放置一年以上。而且一定粒径的脂质微粒可以通过小肠淋巴和peyer’s结吸收提高姜黄素口服生物利用度。我们发明的姜黄素脂质载体，对脑缺血模型大鼠的脑组织起到保护作用。

微乳法制备脂质载体是在高温下，把固态和液态油熔化，加入合适的表面活性剂和水形成热力学稳定的热微乳。然后将热微乳冷却，形成脂质载体。因为微乳是一种热力学稳定体系，粒径较小为10～100nm，而且大小均一。如果在高温下利用微乳作为模板，低温下固化油相，形成脂质载体，则粒子也会具有模板的特征，例如粒径较小，分散均一。

发明内容

本发明的目的是提供一种姜黄素的脂质载体及其制备方法。制得的脂质载体能装载难溶性、不稳定的姜黄素，以提高治疗效果。这是因为具有较高包封率的脂质微粒载体将药物以固态形式包埋其中有效避免了光降解和酸碱的破坏，而且一定粒径的脂质微粒可以通过小肠淋巴和peyer’s结吸收提高口服生物利用度，并且脂质微粒载体有缓释作用。

在本发明中，一种姜黄素的脂质载体，包含姜黄素；脂质；表面活性剂和助表面活性剂，脂质为药学上可接受的固态油和液态油按一定比例混合的非晶型固态混合物，粒径为20～1000nm，各组分比例如下：姜黄素1份，脂质1～100份，表面活性剂和助表面活性剂20～1000份。。

这种脂质载体的固态油为脂肪酸碳链长度在C14～C30的脂肪酸和脂肪酸酯，例如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、蜂蜡、compritol888、鲸蜡醇棕榈酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、石蜡中的一种或几种。

这种脂质载体的液态油为中链脂肪酸酯或植物油，例如Miglyol、油酸、大豆油、玉米油、芝麻油、红花籽油、葵花籽油、月见草油

姜黄素和脂质的比例按质量计为1：100～1：1，优选为1：30～1：5。

固态油和液态油的比例按质量计为1：9～9：1，优选为3：1～6：1。

脂质载体的水溶液中的表面活性剂包括吐温、司盘、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠中的一种或者几种的组合，水溶液中的助表面活性剂包括乙醇、PEG-400、异丙醇和1，2-丙二醇中的一种或者几种的组合。

一种制备姜黄素脂质载体的方法，包括：

步骤一、将固态油、液态油的混合物和姜黄素在70℃左右融化溶解；

步骤二、加入相同温度下的表面活性剂与助表面活性剂的混合物，表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1：1～1：10，优选为1：2～1：7；

步骤三、滴加同温度下的适量水，形成热微乳；