[发明专利]槐果碱系列衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药提取物槐果碱系列衍生物，本发明还涉及该槐果碱 系列衍生物的制备方法及其用途。

背景技术

病毒性心肌炎是由亲心肌病毒引起的原发性心肌炎症，常累及心包，引 起心包心肌炎。所谓特发性心肌炎极可能是因病毒感染引起。可引起心肌炎 的病毒种类颇多，其中最常见的是柯萨奇(Coxsackie)病毒、ECHO病毒(即 人肠孤病毒)、风疹病毒、流行性感冒病毒、腮腺炎病毒等。

人类的心肌炎以柯萨奇病毒B组感染最为常见。一般而言，亲心肌病毒 可直接破坏心肌细胞，但也可通过T细胞介导的免疫反应间接地破坏心肌细 胞。由于此类病毒衣壳的糖蛋白分子结构与心肌细胞膜的糖蛋白相似，故在 感染后，机体所产生的抗体(激活补体的抗体及中和病毒的抗体)既针对病 毒，亦针对心肌细胞。因此，当细胞毒性T细胞被致敏后，即可破坏被病毒 感染的心肌细胞。病毒性心肌炎是常见的心脏病之一，多发于青壮年，绝大多 数为柯萨奇B病毒引起。可突发泵衰竭、高房室传导组滞、阿斯氏综合征或 快速形成心律失常而猝死。如反复发作，发展为扩张型心肌病，75％于起病5年 内死亡，后果十分严重。

槐果碱是苦参中的有效成分，在苦豆子中含量更高，且提取较易。其具 有多种的生物、生理活性。槐果碱在中枢神经系统、心血管系统、抗病毒、 抗炎镇痛、免疫及抗肿瘤等方面均具有明确的药理学活性和应用前景，在临 床上也得到了大量应用，陈曙霞等报道苦参总碱具有独特的抗柯萨基B组病 毒(CVB)的作用，其中以槐果碱抗柯萨基B组3型(CVB3)的作用最强，而 柯萨基B3病毒是人类病毒性心肌炎的主要病原。槐果碱对巴豆油、角叉菜胶 等多种致炎剂诱发的动物急性渗出性炎症有明显的抗炎作用。其抗炎作用与 垂体—肾上腺系统无关，可能是通过直接作用的方式。因此利用有机合成技 术和生物学合成药物等手段，基于相似性原理，借助构效关系学研究，筛选 出结构新颖、生物作用独特，药物的药学、药代、药效、安全性达到最佳匹 配的活性化合物具有重大的意义和良好的可行性。上海第二医科大学仁济医 院委托国家新药筛选研究中心在对抗SARS病毒活性的筛选中，发现槐果碱在 100μg/mL以上浓度时，有明显的抗严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒的作用，(其EC50约为127μg/mL)。近 日槐果碱注射液(用于治疗柯萨奇B病毒性心肌炎)已获得国家食品药品监 督管理局关于中药第一类新药进入临床研究的批文。但是对于槐果碱结构衍 生物的研究却迟迟没有取得重大的进展。

目前在世界各地，病毒性疾病，如：SARS、禽流感、疯牛病、艾滋病、病 毒性肝炎等的全球性流行，使抗病毒药物的研究成为人们广泛关注的热点。 目前认为：人群中病毒性心肌炎的患病率在2.3％～5.0％，在新生儿、儿童突发 死亡病例中，20％为病毒性心肌炎所致，同期心血管疾病住院病人中占8.69％～ 20.80％。病毒感染除造成急性损伤外，部分患者预后不佳，可引起扩张型心 肌病，甚至心力衰竭；重症心肌炎患者还有可能发生碎死。抗病毒药物之所以 发展缓慢，主要原因在于病毒的周期与宿主正常细胞的代谢过程关系密切， 抑制病毒的繁殖势必导致对未感染细胞的损伤。随着对病毒特异性药物作用 靶标的不断发现，以及大量特异性抗病毒药物的问世，人们逐渐认识到可以 选择性治疗病毒感染，既抑制病毒繁殖而又不影响宿主细胞的生长。现在抗 病毒药物研究的主要策略包括：阻断病毒与靶细胞的结合、抑制逆转录酶、抑 制病毒蛋白翻译、抑制蛋白质修饰或病毒颗粒的出芽释放、以及切断病毒基 因组等此外，还有通过对已知疗效化合物进行结构改造、通过生物信息软件 设计先导分子、义寡核普酸结构改造和化学合成、免疫调节剂研制、以及从 植物和微生物中筛选天然抗病毒先导化合物等。但是，目前认为对病毒性心 肌炎治疗有效而且能应用到临床的药物很少。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的、抗 病毒活性高、毒性低的槐果碱系列衍生物。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供了一种如上所述的槐果碱系列 衍生物的制备方法。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供了一种如上所述的槐果碱系列 衍生物的用途。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是 一种槐果碱系列衍生物，其特点是，它具有下述通式(I)，