[发明专利]一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺

说明书

技术领域

本发明属于结晶技术领域，具体涉及一种阿奇霉素的结晶工艺。

背景技术

阿奇霉素作为第二代红霉素类产品，是第一个半合成氮杂十五元环大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素保留了红霉素的优点，而且抗菌谱进一步扩大，对沙眼衣原体的抗菌作用突出且组织浓度高。阿奇霉素由于具有半衰期长、给药次数少、疗程较短、不良反应发生率低等优势，在国际抗感染药物市场上一直是炙手可热的品种。美国FDA抗感染咨询委员会将它推荐为用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染的药物，在性传播疾病发病率越来越高的今天，也就意味着有更加广阔的市场前景。

随着多晶型对药物溶出度及生物利用度影响的发现，药物多晶型的研究受到了国内外的高度重视。欧洲专利EP298650和美国专利US4512359分别对阿奇霉素二水化合物晶型和非化学计量水化合物晶型进行了鉴别；中国专利申请CN1114960A，CN1161971A，CN1780847A涉及到十六种由于溶剂化引起的不同晶型；国际专利WO00/32203，欧洲专利EP984020分别对乙醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物进行了鉴别。总的来说，其研究的角度主要集中在晶型鉴别上，对阿奇霉素晶型制备方法和制备过程研究较少。

目前阿奇霉素常见制备方法主要为纯水萃取或冷却方法，缺乏对制备过程的控制以及制备方法的优化研究，这样导致了晶型的稳定性不高，纯度较低，粒度分布波动较大，吸湿性较强，无法满足医药行业对阿奇霉素多晶型的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，通过对制备条件的控制，可得到晶型单一、粒度可控的阿奇霉素晶体，且可有效的改善晶体的吸湿性。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，在pH7.0～11.0和初始浓度为80～200g·L^-1阿奇霉素有机溶液中，加入无机钠盐和溶析剂，结晶温度控制在10～90℃，搅拌转速控制在10～1000r·min^-1，采用溶析盐析协同方式结晶，结晶完全后抽滤，溶析剂反复洗涤，真空干燥。

其中，阿奇霉素有机溶液中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇或丙二醇。

其中，pH范围优选9.0～10.0。

其中，所述的无机钠盐为氯化钠、醋酸钠、碳酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠中的任意一种或两种以上钠盐的混合物，加入质量为阿奇霉素质量的1～10％。

其中，所述的溶析剂为水，加入体积为阿奇霉素有机溶液体积的1～10倍。

上述溶析剂的加入方式优选流加，每小时流加体积为阿奇霉素有机溶液初始体积的1～30％，优选3～20％。

其中，结晶温度优选控制在10～50℃。

其中，搅拌转速优选控制在100～600r·min^-1。

其中，所述的真空干燥为真空且干燥剂存在的条件下，干燥温度为30～60℃，烘干时间为3～10小时。干燥剂为硅胶、无水氯化钙、无水硝酸镁、碱石灰和五氧化二磷中的任意一种或两种以上的混合物。

通过本发明方法，采用不同的有机溶剂，可得到不同的晶型，实现阿奇霉素晶体晶型可控，见表1。

表1有机溶剂与晶型的对应关系表

通过本发明方法，可实现阿奇霉素晶体粒度可控。在阿奇霉素晶型制备过程中，影响阿奇霉素晶体粒度分布的因素主要有阿奇霉素有机溶液初始浓度(C)，结晶温度(T)、搅拌速率(R)、pH值及溶析剂纯水的流加速率(A)。通过对这些因素的控制，达到粒度的可控，具体控制参数和结果见表2。

表2工艺参数和粒度参数对应表

有益效果：本发明的阿奇霉素结晶工艺与现有工艺相比具有的优势如下：

1、无机钠盐的加入有效的改善了晶面对粒子的吸附能，使得晶面吸附具有选择性，目的晶面生长充分，定向晶型的稳定形成，且较单一。同时无机盐进入分子晶格，破坏分子间相互作用力，晶体颗粒分散良好，不易包团，所得晶型吸湿性得到了明显的改善。

2、溶析剂加入方式采用流加，能够使晶体获得合适的成核生长推动力，晶体均衡生长，晶体外观规则，颗粒大小均匀。

3、通过对制备条件的调控，调节了溶液的流场状态和能量状态，极大的改善了晶体成核，生长的微环境，实现晶型稳定制备(即晶型单一)和粒度可控。