[发明专利]川芎嗪酰胺类衍生物、制备方法和药物组合物与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪酰胺类衍生物及其制备方法，并涉及将该衍生物与辅剂组成药物组合物，属于衍生物类药物技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类生命健康的第一杀手，是世界公共卫生的“头号敌人”。资料表明：因心脑血管疾病所造成的死亡已超过人口总死因的50％，在我国，目前每年大约有300万人死于心脑血管疾病，根据世界卫生组织(WHO)预测，至2020年，心脑血管疾病仍然将占我国死亡原因的首位。目前临床上治疗心脑血管疾病的药物众多，虽然其疗效显著，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点，因此，研究开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是医疗卫生工作的重要战略之一。

中药川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎，具有活血行气、祛风止痛、开郁燥湿等功效，其主要活性成分为川芎嗪等川芎生物碱。

川芎嗪(Ligustrazine)，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，异名川芎I号碱，结构见下图：

川芎嗪具有活血化淤的功效，可扩张冠状动脉，增加冠脉流量，缓解心绞痛，并具有抗血栓形成作用，在中国广泛用于冠状动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的治疗。但由于川芎嗪体内生物利用度低、代谢快、半衰期短，临床上需要多次给药，给患者带来诸多不便，且血液中容易出现药物浓度的峰谷现象，使其副作用增加。因此，以川芎嗪为先导化合物进行结构修饰和改造，增加其药效、改善其药代动力学性质，研究开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有很重要的意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种川芎嗪酰胺类衍生物及其制备方法和含有川芎嗪酰胺类衍生物的药物组合物与应用。

本发明的技术方案如下：

1.川芎嗪酰胺类衍生物

本发明的川芎嗪酰胺类衍生物是2-取代酰胺甲基-3，5，6三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式：

其中R为苯基、对羟基苯基、邻羟基苯基、对乙酰氧基苯基、对硝基苯基、苯甲基、苯乙基、间氯苯基、3’-吡啶基、2’-吡啶基、2’-乙酰氧基苯基、肉桂基、对氯肉桂基、对氟肉桂基、对溴肉桂基、对甲氧基肉桂基、对甲基肉桂基、对羟基肉桂基、2，3-二甲氧基肉桂基、2，5-二甲氧基肉桂基、3-甲氧基-4-羟基肉桂基、3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂基、3，5-二甲氧基肉桂基、3，4，5-三乙酰氧基肉桂基、4-乙酰氧基肉桂基、α-乙酰氧基-苯甲基、或α-羟基-苯甲基或苯氧甲基。

本发明的目标化合物的代号及具体结构见表1。

表1目标化合物A1-A27的结构式

本发明提高川芎嗪类化合物的活性、改善其药代动力学性质出发，以川芎嗪为原料，合成了27个全新的川芎嗪酰胺类衍生物，在大部分化合物的结构中引入了具有心脑血管活性的药效团：如乙酰水杨酰基，合成得到了化合物A5；引入药效团各种取代的肉桂酰基，合成得到了化合物A6、A7、A8、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A20、A23；引入没食子酰基，合成得到化合物A19；引入扁桃酰和乙酰扁桃酰基，合成得到化合物A24、A25；引入苯氧乙酰基，合成得到化合物A26。

2.川芎嗪酰胺类衍生物的合成路线如下：

方法1：

方法2：

中间体4、5、6、7的名称分别为：中间体4为2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体5为2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体6为2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-3，5，6-三甲基吡嗪6，中间体7为2-胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪。

以下制备方法中除特别说明的外所用的试剂浓度均为质量体积比。

3.中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制备方法