[发明专利]一种无水奥氮平晶型II的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物纯奥氮平晶型产品的制备方法，尤其涉及一种无水奥氮平晶型II的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

奥氮平，即2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式(I)所述：

奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理学作用，主要用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。

EP0733635A1保护了奥氮平晶型II，并描述了奥氮平晶型II的制备方法，将工业级奥氮平于无水条件下在乙酸乙酯中制浆，结晶得到奥氮平晶型II，收率73％。该方法得到的奥氮平晶型II的收率低，若工业化生产时，会成本增加。

WO021839发明人通过X-射线粉末衍射证实US5229382中用乙腈精制粗品奥氮平得到产物为奥氮平晶型II，而非奥氮平晶型I，并且发现用乙腈精制得到的奥氮平一般呈现对于商品药用不希望有的颜色，特别是发现了这种颜色当暴露于空气时会随时间而变化，即使用活性炭或硅胶处理，也不能全部除去不希望的颜色。

WO03037903中公开了奥氮平晶型II的制备方法如下：向奥氮平晶型II中加入水，在25～35℃搅拌72～120h，抽滤收集，干燥得到奥氮平二水合物晶型II，将此奥氮平二水合物晶型II，干燥得到奥氮平晶型II。WO2004058773报道了将奥氮平晶型Z、H或Q干燥就能得到奥氮平晶型II。然而所述方法均增加了先要通过实验得到奥氮平其它晶型的步骤，会使产品收率降低，成本增加，步骤烦琐，不易控制，不利于工业化生产。

WO2007102167公开了晶型II的制备方法，是将工业级奥氮平用丙酮脱色处理，滤液蒸干，然后向蒸干后的产物中加入抗溶剂(如C₁～C₂的低级醇)从中析出固体，抽滤，干燥得到无水奥氮平晶型II。

综上所述，目前制备奥氮平晶型II的方法存在很大局限性，主要是收率低，成本增加，步骤烦琐，不易控制，并且用乙腈结晶会出现不希望的颜色。

发明内容

针对现有奥氮平晶型II制备方法的不足，本发明要解决的问题是提供一种可工业化应用的奥氮平晶型II的制备方法。本发明的方法操作简单、产率高、产品纯度好、极利于工业化生产。

本发明所述无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：将无水奥氮平粗品以g/ml计，按1:8～1:25的比例量加入除乙酸乙酯外的C₃-C₇的酯中，加热至溶清，冷却，在-10～20℃下析晶，得无水奥氮平晶型II。

其中，上述无水奥氮平晶型II的制备方法中：在无水奥氮平粗品与乙酸乙酯外的C₃-C₇的酯经加热至溶清后加入活性炭或硅胶脱色。

进一步的优选，是将无水奥氮平粗品以g/ml计，按1:10～1:15的比例量加入除乙酸乙酯外的C₃-C₇的酯中，加热至溶清，然后加入活性炭或硅胶，在回流状态下搅拌20～40分钟，滤除活性炭或硅胶，滤液冷却至室温，再在温度-5～10℃下析晶0.5h～3h，过滤，固体真空干燥得无水奥氮平晶型II。

本发明所述无水奥氮平晶型II在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d值为10.2974，4.7313，4.4803，4.2389，3.7263，3.5394，3.3833，其中晶面间距d的误差范围为±0.1。

上述的除乙酸乙酯外的C₃-C₇的酯包括饱和脂肪族酯类化合物、不饱和脂肪族酯类化合物。

除乙酸乙酯外的C₃-C₇的酯的饱和脂肪族酯类化合物包括甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸丁酯，甲酸异丁酯，甲酸戊酯，甲酸异戊酯，甲酸己酯，甲酸环已酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸异戊酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丁酯，丙酸异丁酯，正丁酸甲酯，正丁酸乙酯，正丁酸正丙酯，正丁酸异丙酯，异丁酸甲酯，异丁酸乙酯，异丁酸正丙酯，戊酸乙酯，异戊酸乙酯，己酸甲酯之一。