[发明专利]一组抑制BCR-ABL激酶的硼酸/硼酸酯类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一组激酶抑制剂。本发明还包括相关的化合物及中间体做成药物 用于治疗有关疾病。

背景技术

激酶是一种通过磷酰化改变蛋白酶结构的酶。磷酸化通常会使蛋白酶的功 能，细胞的位点和与其他蛋白的结合方式发生改变。30％的蛋白的功能是由激酶 控制的，激酶调控着蛋白的通道，细胞之间的信号传递。人类基因含有500多 种激酶基因，占所有基因的2％。

蛋白激酶是一组结构上相关的蛋白酶，它们可以把磷酰基从三磷酸腺苷转 移到酶的丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸上。许多细胞的功能，如DNA复制、能量代 谢、细胞生长等，都是由激酶通过磷酰化调控的。特别需要指出的是，许多疾 病(包括癌症)的发生也是由蛋白激酶调控的。

在已知的100多种常见致癌基因中，细胞质酪氨酸激酶要么被抑制，要么 被大大激活[Blume-Jensen and Hunter，Nature，411：355-365，(2001)]。自 然而然，蛋白激酶即成为药物研究的目标，已有十几种激酶抑制剂药物获得批 准[reviewed in Fischer，Curr.Med.Chem.，11：1563(2004)；Dancey and Sausville，Nature Rev.Drug Disc.2：296(2003)]。

激酶的作用原理见图1。

蛋白酪氨酸激活酶的生长因子受体又称受体酪氨酸激活酶因子。它们有很 多种，调控着多种细胞活性。这些因子由大量具有不同生物活性的细胞膜受体 组成。已知至少有19种这类激活酶，包括：血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)， 血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，III型受体酪氨酸激酶(FLT-3)和血 小板源性生长因子受体(PDGFR)。

慢性骨髓白血病(CML)是一种干细胞疾病，是由于含有BCR-ABL酶的细胞 在血细胞组织中增殖造成的。BCR-ABL致癌基因是Philadelphia染色体(Ph)22q 的产物。它破译达克拉BCR-ABL蛋白，使它有ABL酪氨酸激活性，这也是慢 性骨髓白血病(CML)的病因。尽管慢性骨髓白血病人中210kDaBCR-ABL蛋白酶 完全活化，显示Ph阳性(Ph+)的白血病人中一个190kDaBCR-ABL的蛋白酶也 被活化。

Gleevec是一种ABL蛋白激活酶抑制剂，同时也抑制生长因子受体PDGFR 和KIT，从而抑制癌细胞生长。它的应用极大地改变了癌症治疗。这种目标疗法 不仅为慢性骨髓白血病人提供了有效疗法，也改变了癌症治疗的历史。有些病 人会对Gleevec产生抗药性。这是由于BCR-ABL蛋白酶发生变构，从而对 Gleevec不敏感。克服Gleevec抗药性的方法有：选择抑制BCR-ABL蛋白酶 的整体结构或稳定性，抑制BCR-ABL蛋白酶的信号传递系统。很多生化结构研 究使人们对抗药性的了解更清楚，从而设计新的药物以避免人体的抗药性。许 多新化合物在对Gleevec有抗药性的慢性骨髓白血病患者进行一期或二期临床 实验，两个第二代药物显示出显著疗效。

最常见的病人抗药性是由于BCR-ABL基因的位点突变，从而使激活酶在催 化区的一个或几个氨基酸改变，这样激酶抑制剂就无法与激酶结合，癌细胞得 以照常生长。抗药性原理见图2。

Dasatanib是第二代BCR-ABL激酶抑制剂。它是针对已对Gleevec产生抗 药性的患者。但是它的半衰期还不到4小时，药代动力学研究表明它在体内大 部分已被分解(Christopher et al，Drug Metablism and Disposition，36，7， 1357-1364.)。

发明内容

本发明提供了激酶抑制剂化合物，特别是抑制BCR-ABL激酶。它们可以与 激活酶结合而抑制其活性，从而治疗癌症。

本发明提供的BCR-ABL激酶抑制剂的硼酸/硼酸酯类化合物，可用于药物 组合物，用于抑制人、畜、禽类的激酶通路，用于肿瘤和/或其他疾病的治疗。 因此，本发明化合物可治疗恶性肿瘤(如慢性骨髓白血病，肺癌，胰腺癌，膀 胱癌，结肠癌等)。

本发明所示的化合物具有以下普遍结构。

R1，R2和R3可以是：

(1)氢或羟基

(2)OR4，SR4或R4

(3)R4可以是：