[发明专利]双环醇的磷脂复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双环醇磷脂复合物，该磷脂复合物由双环醇和磷 脂材料组成，重量比例为1:2-12；该磷脂复合物还可以选择性的加 入抗氧化稳定剂和/或吸附剂。本发明还涉及双环醇磷脂复合物的制 备方法以及含有这种双环醇磷脂复合物的制剂，属于医药技术领域。

背景技术

双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权 的抗慢性肝炎创新药物。双环醇水溶性和脂溶性均较差，口服后生物 利用度较低，个体差异显著。

双环醇是由中国医科院药物所研制出的抗肝炎创制新药，目前双 环醇研究成果已在16个国家和地区获得专利保护，经北京、上海多家 医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不 但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复 制的作用，未发现明显副作用，其综合效果明显优于联苯双酯。2001 年双环醇原料药及其普通片剂被国家药品监督管理局批准生产。由于 双环醇水溶性差，其普通片体外溶出速率较慢，以蒸馏水为溶出介质 时，在两小时内仅能溶出60％~70％，临床治疗过程中，患者口服后生物 利用度较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。

固体口服制剂在胃肠道内需先崩解和溶出，再透过胃肠粘膜进入 全身循环。药物的分散与溶出与其亲水性或水分散性直接相关，而透 过胃肠粘膜的速率与程度则直接受药物亲脂性的影响。药物口服吸收 的生物利用度同时受亲水性和亲脂性的双重影响。理化性质研究结果 表明，双环醇亲水性和亲脂性均较差，因此，探讨既可改善亲水性双 可提高亲脂性的药剂学技术，是提高双环醇口服制剂生物利用度和治 疗效果的有效手段。

80年代，意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时，发现许多活 性成分与磷脂具有特殊的亲和力。将活性成分与磷脂在一定条件下进 行复合，得到磷脂复合物(phytosomes或phospholipid complex)，其 理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，遇水可快速均 匀的分散，同时具有较强的亲脂性，可有效地提高活性成分在体内的吸 收，显著改变其生物有效性。

发明内容

为解决现有技术中双环醇制剂存在的问题，本发明提供一类双环醇 的磷脂复合物。

本发明也提供了这类双环醇的磷脂复合物的其制备方法。

本发明又提供了含有这类双环醇的磷脂复合物的药物组合物。

本发明还提供了这类双环醇的磷脂复合物在制备抗肝炎药物中的 应用。

为解决本发明的技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明的双环醇磷脂复合物由双环醇、磷脂材料组成，双环醇和磷 脂材料的重量比例为1:2-12，优选的重量比例为1:4-9，更优选的重 量比例为1:5-7，最优选的重量比例为1:5.5-6.5。

本发明所述的磷脂材料选自天然磷脂、合成磷脂或其混合物。

所述的天然磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇、胆酸类、海藻酸钠 或壳聚糖中至少一种；所述的合成磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二 棕榈酰脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱或神经酰胺中至少一种。

本发明的双环醇磷脂复合物，还可以含有吸附剂和/或抗氧化稳定 剂。

所述的吸附剂选自乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、磷酸钙、磷酸氢 钙、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素及其盐或 羟丙基甲基纤维素中至少一种；所述的抗氧化稳定剂选自亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐或维生素E及其衍生物中至少一 种。

本发明还公开了双环醇磷脂复合物的制备方法。

将双环醇与磷脂材料按一定比例混合，加适量有机溶剂溶解，在 合适的温度条件下搅拌，旋转蒸发去除有机溶剂，真空干燥即得。

本发明的另一种制备方法是取双环醇与磷脂材料，分别用不同的 有机溶剂溶解，混合后在合适的温度条件下搅拌，旋转蒸发去除有机 溶剂，真空干燥即得。

在本发明的制备过程中，在旋转蒸发去除有机溶剂至溶液呈粘稠 状后，可以加入适量吸附剂搅拌，真空干燥即得。

在上述制备过程中还可加入适量抗氧化稳定剂。

有机溶剂选自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、 氯仿和二氯甲烷或它们的混合物，其中优选丙酮、乙酸乙酯和四氢呋 喃，更优选四氢呋喃。