[发明专利]一种替拉扎明非肠道含水制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，具体涉及一种替拉扎明非肠道含水制剂及其制备方法。

背景技术

替拉扎明，英文名称tirapazamine或TPZ，化学名称：3-氨基-1，2，4苯并三嗪-1，4-二 氧化物(3-Amino-1，2，4-benzotuiazine-1，4-dioxide)，又名Win59075或SR4233，其化学结 构式如下：

(替拉扎明的化学结构式)

分子式：C₇H₆N₄O₂

分子量：178

替拉扎明是一种新型的生物还原活性物。它在肿瘤组织乏氧细胞内能够被还原生成一种 具有细胞毒性作用的代谢产物。这种代谢产物对乏氧细胞的杀伤作用显著超过它的母体化合 物，使肿瘤组织内乏氧细胞死亡，可以同时显著增加肿瘤放射治疗及肿瘤一系列化学治疗药物 的抗肿瘤作用，因而作为一种新颖的乏氧细胞增敏剂被引入基础及临床实验。

替拉扎明的作用机制：替拉扎明对乏氧细胞具有特异的细胞毒性。在乏氧细胞存在的情 况下，替拉扎明在细胞内代谢产生自由基，自由基与DNA大分子结合，导致DNA损害和细胞死 亡。Katherineb等认为替拉扎明在细胞核内代谢是替拉扎明引起DNA破坏及产生细胞毒性的 主要原因。他们还通过大量的试验证实替拉扎明在乏氧细胞内抑制DNA复制的作用显著高于 电离辐射。同时，delahoussayeym等对替拉扎明的代谢机制进行深入的研究：替拉扎明经乏氧 细胞核内某些还原酶作用后的代谢产物均可DNA单链断裂。而另一方面DNA的双链断裂是由 于替拉扎明被细胞核内一未知的依赖NADPH活性的还原酶还原产生的化合物所致。

替拉扎明作为放疗增敏剂：与放射线联合治疗恶性实体肿瘤的作用机制经过长期的研究 证实，几乎所有的人类恶性实体肿瘤中无论肿瘤的大小均存在乏氧细胞，一般约占肿瘤细胞的 10％～20％左右，也有高达50％或者少至1％，还有一些细胞介于乏氧状态与有氧状态之间。恶性 实体肿瘤内的乏氧细胞当氧张力低于0.5mmHg时就会产生对放射治疗的抵抗性，其氧增强比 (Oxygenationenhancementrate OER)为25～30，即杀灭乏氧细胞所需剂量是杀灭有氧细胞 所需剂量的三倍。在有氧状态下，由于分子氧的存在而把应在照射中能得到修复的损伤固定下 来，不再产生修复。因此，肿瘤乏氧细胞经照射后产生的损伤中，由于乏氧，可以使它们得到修 复，也就增加了对放射线的抵抗性。替拉扎明能选择性的杀伤乏氧细胞，低LET射线则主要杀 伤非乏氧细胞，两者联合应用，将使放射治疗的效果大大增强。Brown等报道了对荷SCCV I I、 RIF、EMT6、KHT/R瘤的C₃H/Km小鼠和BALB/c小鼠实验的结果：在分次照射前给予008mmol/Kg 的替拉扎明，采用体内实验/离体存活分析方法进行评价，证明替拉扎明可以显著增加辐射所 引起的肿瘤细胞死亡，并且替拉扎明剂量修饰因子(DMF)值显著大于传统放射增敏剂SR2508。

替拉扎明作为化疗增敏剂与顺铂联合应用治疗恶性肿瘤的分子机制的研究进展。以往研 究表明，肿瘤细胞对顺铂的敏感性取决于两种DNA交联修复蛋白Ercc1和XRA的表达，且顺铂 能上调ERCC1的表达。Goldbergz等应用替拉扎明和顺铂对两种不同的细胞株分别进行处理， 两种细胞株一种对顺铂高度敏感一种对顺铂不敏感，处理方法分为同时用药和先后用药两种， 结果发现两种处理方法对顺铂敏感组ERCC1mRNA和蛋白表达均没有显著改变。在顺铂不敏感 组，替拉扎明可以上调ERCC1的表达，而顺铂对ERCC1的表达没有影响。XRA的表达在各组均 未见改变。据此，Goldbergz等认为替拉扎明与顺铂的协同作用，并非由于替拉扎明抑制 ERCC1和XRA的表达所致，替拉扎明的乏氧细胞毒性也许起到了更为重要的作用。

目前国外针对替拉扎明与放射治疗和化学药物联合应用治疗恶性实体肿瘤的临床试验已 经大规模的展开。替拉扎明作为一种放射治疗、化学治疗的增敏药物，与放射治疗与化学治 疗联合应用时具有协同的抗肿瘤活性，增加了放射治疗、化学治疗对肿瘤的杀伤效应，毒副反 应可以耐受，没有出现危及生命的或不可恢复的毒副作用，为抗肿瘤治疗开辟了新的领域。 因此，在肿瘤的治疗中，预期有很好的应用前景。