[发明专利]一种亲水性药物双重微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药剂学中的生物可降解微球制剂领域，具体涉及一种采用壳聚糖修饰的疏水性可降解聚乳酸-乙醇酸共聚物包裹亲水性药物的双重微球制剂及其制备方法。

背景技术

聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)是由乳酸(LA)和乙醇酸(GA)两种单体在催化剂的作用下聚合而成的高分子共聚物。PLGA具有良好的生物降解性和生物相容性，在生物体内可以降解成乳酸、水和二氧化碳，参与体内的新陈代谢，在体内不会引起任何毒性反应。可广泛应用与生物医学组织工程，如药物控制释放体系、生物体吸收缝合材料、骨科固定及组织修复材料等。该材料已被美国FDA批准可用于缓释药物载体和其他人体植入的装置。将药物经PLGA包埋，制成缓释微球，可以提高药物的生物利用率，减少给药次数和药量，减轻患者的痛苦，最大限度减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。目前PLGA多用于制备脂溶性药物微球制剂，如地塞米松、紫杉醇、阿霉素等，对于亲水性药物的报道较少，而且多集中于亲水性大分子药物，如干扰素-α、白蛋白、胰岛素、核酸等，较少有提及制备亲水性药物微球的成功范例，主要因为亲水性药物与高分子材料PLGA亲和性差，很容易扩散到水相中而导致载药量或包封率不高，有的报道中这类亲水性药物的PLGA微球实际载药量仅有9.8μg/mg。

现有的文献报道多采用复乳法制备亲水性药物的微球，即首先将药物水溶液与PLGA的二氯甲烷溶液混合制成初乳，然后将初乳倒入含有乳化剂的水溶液中制成复乳，挥发溶剂，洗涤，冻干后得到微球。蛋白、多肽类药物的PLGA微球适合用复乳法制备，但是采用复乳法制备亲水性药物(如水溶性抗生素)时得到的微球载药量往往不理想，且存在明显的突释效应。载药量低的原因可能是亲水性药物与高分子材料PLGA亲和性差，在制备过程中很容易扩散到水相中而导致载药量或包封率不高；突释可能是因为小而多孔的微球具有较大的表面积，药物释放加快，也可能由药物在真空干燥过程中通过对流向表面扩散，导致微球表面集聚大量药物所致。突释有可能增加药物的副作用，也可能造成药物浪费而使微球无法维持长期释放。

公开号为CN1268325C的中国专利公开了一种三重复合微球制剂及其制备方法，先将亲水性大分子药物包裹入海藻酸-壳聚糖的双重微囊，再将此微囊制备成海藻酸-壳聚糖-PLGA复合微球。对于亲水性小分子药物，虽然运用该法制备双重微球可以控制微球制剂的突释效应，但是却出现了包封率低的问题，造成原料浪费且无法达到长期缓释的目的。

公开号为CN1813684A的中国发明申请公开了一种制备5-氟尿嘧啶/壳聚糖纳米载药微球的制备方法，用于延长在水中略溶的5-氟尿嘧啶的药效，降低其毒副作用。采用一步包裹制备得到的微球制剂，不仅存在明显的突释效应，而且药物的持续释放时间较短。

发明内容

本发明提供了一种亲水性药物的双重微球制剂及其制备方法，先将亲水性药物溶于壳聚糖溶液制备壳聚糖纳米粒，再将壳聚糖纳米粒制备成壳聚糖-PLGA双重微球，不仅大大地简化了制备工艺，保留了双重微球控制突释的优势，而且壳聚糖纳米粒对亲水性药物(尤其是亲水性小分子药物)具有较高的包封率，从而大幅度提高了双重微球的载药量，使亲水性药物长期缓慢释放成为可能。

一种亲水性药物双重微球制剂，由亲水性药物、壳聚糖、三聚磷酸钠和聚乳酸-乙醇酸共聚物组成。

一种亲水性药物双重微球制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖纳米粒的制备：

将亲水性药物溶于浓度为0.25～5mg/ml、pH值为4～6的壳聚糖水溶液，边搅拌边缓慢加入三聚磷酸钠水溶液，混合均匀，在3～5℃转速12000～20000rpm离心后收集沉淀物，蒸馏水洗后冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒，其中亲水性药物在壳聚糖水溶液中的浓度为0.5～50mg/ml，壳聚糖与三聚磷酸钠质量比为2：1～10：1。

(2)壳聚糖-PLGA双重微球的制备：

将步骤(1)制备的壳聚糖纳米粒分散至PLGA浓度为0.03～0.25g/ml的乙腈或二氯甲烷溶液中，混合均匀，作为混悬水相；司盘80按在食用油中0.02～0.15g/ml的浓度溶于食用油作为油相；乙腈或二氯甲烷与食用油的体积比为1:3～1:25；边搅拌边将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压蒸发除去乙腈或二氯甲烷，离心收集双重微球，石油醚洗涤后真空干燥即制得亲水性药物双重微球制剂，其中壳聚糖纳米粒与PLGA的质量比为1：2～1：10。