[发明专利]一种注射用榄香烯乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，具体地说涉及一种注射用榄香烯乳剂。

背景技术

榄香烯是从郁金(莪术)提取出来的一种化学混合物，有三种单体，alpha-榄香烯、beta-榄香烯和gamma-榄香烯。其中beta-榄香烯是最主要的药用形式，它的化学名为1-methyl-1-vinyl-2，4-diisoprotenyl-cyclohexane，分子式为C₁₅H₂₄，分子量为204.36，结构式如下：

榄香烯广泛应用于医学领域，尤其是它的抗癌性能突出。它已经是治疗恶性胸腹水、恶性脑癌、呼吸道和消化道肿瘤等的一线用药，女性生殖器肿瘤，乳癌，转移骨癌，皮肤癌，淋巴瘤和白血病等的二线用药。

1993年12月榄香烯被指定为中国国家二类新药。1994年2月榄香烯的抗癌效果被中国国家卫生部当局证实。该药在中国的2年临床试验期间，证实榄香烯不仅能治疗恶性胸腹水，也有利于脑癌(神经胶质瘤)，肝癌和食管癌。

榄香烯目前有直接静脉注射剂和乳剂。榄香烯的直接静脉注射剂目前已通过彭晓霞、韩林华等采用循证医学方法或独立研究证明有一些副作用如发热、胸痛、腹痛、消化道反应、静脉炎。如果给药进入外周静脉能引起严重的血管刺激或者静脉炎。也有报道说采用腹膜内注射治疗癌症病人时能引起严重的腹痛，伴随血压下降，焦虑和出汗。已有一些报道如王凤月、王红等发现榄香烯乳剂亦有胸痛、腹痛、消化道反应、静脉炎等副作用。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述问题，提供一种稳定、安全和无刺激性的药物剂型。

为了实现上述目的，本发明公开了一种注射用榄香烯乳剂，包括治疗量的榄香烯、液体油和水。所述的榄香烯可以是alpha--榄香烯、beta--榄香烯、gamma-榄香烯或者它们的混合物。所述液体油是指药用的，与水不混溶的注射用油脂辅料，在室温(20～25℃)下是液体，或者熔点低于20℃。此处液体油优选精制蓖麻油或者类似物。

在本发明的乳剂中所述榄香烯的浓度在5～20g/L之间，包括此范围内的任何值；所述液体油的浓度为10～300g/L之间，包括此范围内的任何值。

本发明的乳剂有一个或更多下列属性：1.注射用；2.在合适储存条件下稳定；3.静脉无刺激性；4.含有有效药用浓度的榄香烯；5.可过滤灭菌；6.包含的成分可被管理机构(如美国FDA)接受；7.不引起高血脂或者其他副作用。

为改善本发明乳剂的药用效果，还可以在本发明乳剂中加入乳化剂和/或稳定剂，所述乳化剂优选氢化大豆卵磷脂，其浓度在10～50g/L之间，包括此范围内的任何值；所述稳定剂可以是胆固醇，其浓度应选在5～20g/L之间。包括此范围内的任何值。

本发明还公开了上述注射用榄香烯乳剂的制备方法，将需求量的榄香烯、精制蓖麻油、氢化大豆卵磷脂和胆固醇在容器中混合，并在75℃～88℃恒温水浴中加热；获得清亮溶液后，加入预制乳剂总量的3％～4％的注射用水，将混合物倾入组织研磨机高速搅拌乳化；加注射用水至预制乳剂总量，再将混合物重乳化2～3次直至获得合适的粒径；过滤，包封，在100℃条件下灭菌40分钟即得注射用榄香烯乳剂。

在上述制备方法中，榄香烯、精制蓖麻油、氢化大豆卵磷脂和胆固醇的需求量分别按照浓度5～20g/L、10～300g/L、10～50g/L、5～20g/L，根据预制乳剂总量计算得出。

由于榄香烯的抗癌疗效确切，毒性小，制备简单，容易从天然物质获得，稳定性好，因而有利于临床应用。除了肿瘤局部给药外它也能用于注射给药。此发明中采用精制蓖麻油和氢化大豆卵磷脂等制备成榄香烯注射乳剂。其中精制蓖麻油是一种典型的不干性液体油，流动性好，在空气中几乎不氧化，可以增强乳剂的稳定性。氢化大豆卵磷脂为具有生理活性的优异表面活性剂，不易氧化变质，稳定性好。因此有利于此榄香烯注射乳剂的临床应用。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明注射用榄香烯乳剂及其制备方法做进一步说明，但本发明的保护范围，不局限于此。

实施例1

选取处方为5g榄香烯、10g精制蓖麻油、15克氢化大豆卵磷脂、7.5g胆固醇和注射用水。在氮气保护下，榄香烯、胆固醇和氢化大豆卵磷脂在容器中混合，在80℃水浴中加热，高速搅拌均匀。形成清亮溶液后，加入40mL加热到同样温度的注射用水。混合物倒入组织捣碎机，高速乳化。然后，加注射用水至1000mL，在高压乳匀机或胶体磨中重复乳化2～3次直至达到合适的粒径。过滤，包封，灭菌即得。

实施例2