[发明专利]一种含有三尖杉属植物生物碱的注射用乳剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有抗肿瘤活性物质三尖杉属植物生物碱的注射用乳剂组合物及其制备方法。

背景技术

我国民间医生在很早以前就用三尖杉植物(Cephalotaxus harringtonia)治疗肿瘤。70年代初，美国科学家Powell等分离并鉴定了三尖杉属Cephalotaxus植物的生物碱并研究其抗肿瘤活性，发现其中一类生物碱酯(Cephalotaxinester，包括三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱isoharringtonine、去氧三尖杉酯碱deoxyharringtonine和假去氧三尖杉酯碱pseudodeoxyharringtonine)具有抑制小鼠白血病细胞生长作用。我国科学家同时大量分离了三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱并在临床上进行这些物质的抗白血病化疗研究，发现它们能治疗白血病。继而美国等发达国家的科学家也对其进行了I期及II期临床治疗和毒性研究。

高三尖杉酯碱是从三尖杉属植物提取的有抗癌作用的生物酯碱，其作用机制为抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，同时抑制细胞内DNA的合成。有体外实验显示，本品对G1、G2期细胞杀伤作用最强，而对S期细胞作用较小。临床主要用于治疗急、慢性粒细胞白血病，单核细胞白血病，恶性淋巴瘤，真性红细胞增多症，早幼粒细胞性白血病，绒癌等。近年来，高三尖杉酯碱引起国内外的广泛关注，对急、慢性粒细胞白血病疗效肯定，国内已广泛应用，且目前已应用到其他癌症，如卵巢癌、乳腺癌及肺癌，并有突出疗效。

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱注射液在临床使用时常见的不良反应是骨髓抑制和心脏毒性。三尖杉酯碱的骨髓抑制主要为白细胞和血小板减少，属可恢复性的；三尖杉酯碱的心脏毒性有心动过速、胸闷、心悸，偶有心律失常，甚至心衰，部分病例有心肌损害。高三尖杉酯碱对骨髓各系列的造血细胞均有抑制作用，对粒细胞系列的抑制较重，红细胞系列次之，对巨核细胞系列的抑制较轻；高三尖杉酯碱较常见的心脏毒性有窦性心动过速、房性或室性期外收缩、及心电图出现S-T段变化及T波平坦等心肌缺血表现，极少数患者可出现奔马律，程度不一的房室传导阻滞及束支传导阻滞、心房颤动等。目前临床常用的剂型是三尖杉酯碱小针剂和高三尖杉酯碱小针剂，小针剂以生理盐水或5％～10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后缓慢滴注3小时以上，每日1～4mg。通过研究具有药物靶向作用的新剂型，将三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱包封于注射用乳剂中，期望能避免有效成分被心脏摄取，相对提高血液和瘤体内药物浓度，降低骨髓中药物浓度，减轻药物的心脏毒性和骨髓抑制，降低药物对血管的刺激性。

发明内容

本发明涉及一种含有三尖杉属植物生物碱的注射用乳剂组合物。本发明也涉及制备稳定的三尖杉属植物生物碱注射用乳剂组合物的方法。

本发明所述的一种含有三尖杉属植物生物碱的注射用乳剂组合物由一种三尖杉属植物生物碱、油性介质、表面活性剂、稳定剂、渗透压调节剂、金属螯合剂和注射用水所组成，以乳剂组合物重量计，三尖杉属植物生物碱用量为0.001％～1％，油溶性介质2％～40％，表面活性剂0.2％～10％，稳定剂0.01％～5％，渗透压调节剂0.1％～10％，金属螯合剂0.001％～2％，其余为注射用水。

所述三尖杉属植物生物碱为高三尖杉酯碱或三尖杉酯碱中的一种，优选高三尖杉酯碱

进一步的，所述乳剂组合物的重量体积百分比组成为：高三尖杉酯碱0.01％～0.5％，油溶性介质5％～30％，表面活性剂0.5％～8％，稳定剂0.05％～2％，渗透压调节剂0.5％～5％，金属螯合剂0.01％～1％，其余为注射用水。

更进一步的，所述乳剂组合物的重量体积百分比组成为：高三尖杉酯碱0.05％～0.2％，油溶性介质10％～30％，表面活性剂2％～6％，稳定剂0.1％～1％，渗透压调节剂2％～5％，金属螯合剂0.01％～0.5％，其余为注射用水。