[发明专利]头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属化合物制备，涉及头孢地尼酸式复盐及制备方法和作用。

背景技术

头孢地尼(cefdinir)是日本藤泽公司于1988年首次合成的第三代口服头孢 菌素，是通过对头孢克肟的结构进行改造而来的，在头孢菌素母环C位上引入 乙烯基，增加了口服吸收率；其侧链上的羟氨基、氨噻基，不仅增强了对革兰 阴性菌的抗菌活性和对β-内酰胺酶的稳定性，而且增强了对革兰阳性球菌，尤 其是金黄色葡萄球菌的抗菌活性。本品制剂于1991年12月首次在日本上市， 商品名为Cefzon；1997年12月获美国FDA批准在美国上市，商品名为Omnicef， 美国药典1998年已预收载；1999年在韩国上市；天津市中央药有限公司和天 津药物研究院合作多年，共同研究开发了头孢地尼的生产合成技术，其胶囊剂 商品名为世扶尼，2001在国内上市。制剂有胶囊和颗粒剂。

头孢地尼抗菌谱广，活性强，耐药性好，是一个非常优秀的三代类头孢菌 素。但它有个很大的缺陷就是溶解度小，并且生物利用度比较低。原研厂的头 孢地尼胶囊剂的生物利用度只有16-20％，液体混悬剂也只有25％。生物利 用度低不仅造成药品资源的浪费，多余的抗生素也会造成肠道菌群紊乱，导致 腹泻等胃肠道副作用。另外头孢地尼不溶于水，无法直接制成注射剂。

头孢地尼口服生物利用度也低，又不溶于水，为此国内外很多研究者进行 了不懈的努力，公开了很多专利。因头孢地尼结构中含有羧酸和氨基，所以既 可以成为碱式盐，也可以成为酸式盐。

CN1415615公开了头孢地尼钠及制备方法；CN1251590头孢地尼公开了二 环己基胺形成的盐；CN1512996公开了结晶盐为硫酸或甲磺酸头孢地尼； US4559334公开了头孢地尼盐包括：钠、钾、钙、镁、铵、有机铵、盐酸、硫 酸、溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲磺 酸、精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸；KR20070088757公开了头孢地尼铯盐制备 及其对头孢地尼纯化的作用；DE60311869公开了头孢地尼磷酸盐制备及其对 头孢地尼纯化的作用。

有专利报道头孢地尼碱式盐稳定性不好。

上述专利中头孢地尼成盐的目的很大一部分只是作为纯化头孢地尼的一 种方式，全世界至今未见有任何头孢地尼酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上 市。

发明内容

本发明的目的在于提供一类头孢地尼酸式复盐，具有以下结构通式：

其中：

M为Na⁺(钠离子)，K⁺(钾离子)，NH4⁺(铵离子)、Cs⁺(铯离子)中的一种。

Y为8O4^2-(硫酸根)时，m＝1，则n＝1；m＝0.5，则n＝1.5。

Y为PO4^2-(磷酸根)时，m＝1，n＝2。

本发明的另一个目的是提供所述头孢地尼酸式复盐的制备方法，通过以下 步骤实现：将头孢地尼与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物反应或与酸式 盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到头孢地尼硫酸复盐，当酸或酸式 盐为磷酸根时，得到头孢地尼磷酸复盐。

所述头孢地尼硫酸复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加 入与头孢地尼摩尔比为0.5∶1或1∶1的碱金属元素化合物，反应完全后，浓 缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或 0.5)钠复盐或头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)钾复盐或头孢地尼硫酸 (1或1.5)氢(1或0.5)铯复盐。②头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加 入与头孢地尼摩尔比为0.5∶1或1∶1的醋酸铵、氨气或氨水，反应完全后， 浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1 或0.5)铵复盐。③头孢地尼与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或硫酸氢铵混合， 反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸的复 盐。

头孢地尼硫酸的复盐为如下结构中的一种：