[发明专利]用作抗癫痫药的6-(取代苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪衍生物及其可药用盐

说明书

技术领域

本发明涉及6-(取代苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪衍生物、其与可药用酸 的加成盐、其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合 物。

背景技术

癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状的共同特征是发 生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可 供使用，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不 同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和难受性，从而阻 止了在长期治疗中使用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具 有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。

发明内容

为解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒性小，并且显示出有价值 的作为抗惊厥剂的药理性质的新的6-(取代苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪衍生 物、其与可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途以及含 有它们的药物组合物。

本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式I表示的化合物、其与可 药用酸的加成盐：

其中，R选自：

4-氯，3-氯，2-氯，2，4-二氯，2，3-二氯，2，5-二氯，2，6-二氯，3， 5-二氯。

在可药用酸中，可非限制性地提及的酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马 来酸、柠檬酸、甲磺酸。

本发明的由通式I表示的如下化合物优选为：

6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪

制备本发明的由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始物 质：

化合物(II)与取代酚反应，得到产物经重结晶得由通式I表示的化合物。

本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物、 其与可药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。

所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特 别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片 剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂 或可饮用悬浮液等。

本发明的如上所述的药物组合物用于治疗癫痫病。

本发明化合物具有抗惊厥特性，从而使得它们可用作抗癫痫化合物。本发 明所合成的新化合物(如化合物1)的药理实验结果(见表1)，其抗惊厥活性 (抗癫痫作用)不仅与对照药卡马西平相近，而且神经毒性很低。如化合物1 在15.1mg/kg剂量下显示抗惊厥作用，而在5000mg/kg大剂量下才也未产生神经 毒性反应，保护指数P即神经毒性与有效剂量的比(TD₅₀/ED₅₀)达)331.1.对 照药卡马西平在217mg/kg剂量下就产生毒性反应，化合物1较卡马西平神经毒 性低23倍(5000/217)。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应为对神经系统 的毒性反应.所以，现开发新的抗癫痫药时，神经毒性是重要评价指标。本发明的 化合物的最大的优点是神经毒性很低。小鼠急性毒性实验结果，本发明的化合物 的全身的毒性也很低。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行更为详细的说明。

下述制备例产生本发明化合物。

制备例1：6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪

向0.13g(0.64mmol)化合物II，0.026g NaOH(0.64mmol)及0.64mmol 对氯苯酚的混合物中，加入甲醇25mL，回流反应4小时左右。反应结束后蒸除溶 剂，所得残渣经柱层析(乙酸乙酯:石油醚，2:3)得6-(4-氯苯氧基)-1，2，3，4- 四氮唑-[5，4-a]-2，3-二氮杂萘。