[发明专利]多糖硫酸酯作为制备抗流感病毒药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于合成药物学领域，涉及多糖硫酸酯作为制备抗流感病毒药物的应用，尤其涉及海洋红藻多糖硫酸酯和α-D-(1→6)-葡聚糖硫酸酯作为制备抗流感病毒药物的应用。

技术背景

流感是流感病毒引起的严重危害人类健康的一种急性病毒性呼吸道传染病，被称为致死率最高的病毒性传染病之一。历史上流感曾有过几次大规模流行，给人类带来了深重灾难。尽管已有多种治疗药物问世，但是流感的危害性及其造成的损失仍不容忽视。流感。我国是流感多发地，基本上每年都有局部爆发流行。为此，我国卫生部已将流感列为“十五”期间重点监控的疾病之一。

流感病毒是由两种表面糖蛋白-血凝素和神经氨酸酶包围的微粒，属于正粘病毒家族，抗原变异是它最显著的生物学特征，根据流感病毒核蛋白(NP)和基质蛋白(M)抗原型差异可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。其中A型流感病毒按血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)的抗原性差异分为若干亚型(H_xN_y)。H₁N₁和H₃N₂亚型和B型流感病毒是近十年引起人类流感暴发和流行的主要病原。

流感疫苗接种是目前预防流感的唯一措施。常见的流感疫苗有灭活疫苗、减毒活疫苗、重组疫苗(或称载体疫苗)、亚单位疫苗、合成寡肽疫苗和核酸疫苗。现在临床使用的流感疫苗是失去感染性的灭活疫苗。由于流感病毒抗原易变异，而且由于目前尚缺乏可靠的方法对流感发生与流行的周期性进行有效预测，因此接种流感疫苗的措施仍具有局限性。

治疗流感的药物研究已取得较大进展。目前，已经应用和正在研究的抗流感病毒药物有金刚烷胺类药物、神经氨酸酶抑制剂，流感病毒受体阻断剂等。金刚烷胺和金刚乙胺是常用临床治疗药物，仅对A型病毒有效，对B型流感病毒无效，且易产生耐药性并具有神经毒性。1999年由美国FDA批准用于临床的Zanamivir(GG167或Relenza)和Oseltamivir(GS4104或Tamiflu)为神经氨酸酶(NA)抑制物，主要用于早期治疗，对甲、乙型流感均有效。然而，这两种药物对具有合并症的流感疗效较差，因此这两种药物尚未广泛加以应用。鉴于流感病毒的危害性，针对预防和治疗流感病毒的药物的研究受到了特别的重视。

多糖硫酸酯是指糖羟基上带有硫酸基团的多糖，也称为硫酸多糖或硫酸酯化多糖。近年来，多糖的抗病毒作用已引起医药界的高度重视，尤其是多糖硫酸酯的强抗病毒活性，显示了广阔的药用前景。

据有关文献报道，具有强阴离子基团的多糖类物质抗被膜病毒(Envelopedvirus)的主要机理是抑制被膜病毒向宿主细胞的吸附与侵入，即多糖硫酸酯靠静电作用与被膜外膜蛋白结合，占据了被膜病毒与受体细胞结合的部位，从而使被膜病毒不能感染细胞。病毒吸附到细胞原生质膜是一种与静电作用有关的受体识别过程，需要细胞表面与病毒间的分子亲和力[Fenner，1974]。多糖硫酸酯能与艾滋病病毒HIV-1外壳糖蛋白的gp120的阳离子区域结合，占据被膜病毒与宿主细胞受体部位，从而阻止病毒与宿主细胞的结合[周靓1997]。对抑制作用模式的研究表明，病毒对宿主细胞的吸附被硫酸聚阴离子阻断[Liebhaber1963，Schulze1964，Takemoto1964，Baba1988，Neyts1992，Mitsuya1988，Schols1990]。当存在多聚阳离子如DEAE-葡聚糖和鱼精蛋白时，抑制作用可被阻止或反转。多糖硫酸酯还抑制病毒进入细胞或进入细胞后复制的某一步骤[周靓1997]。流感病毒与HIV等同属于被膜病毒。