[发明专利]氨基喹唑啉二马来酸盐、其制备方法及其用途

说明书

本发明是中国发明申请(发明名称：氨基巴豆基化合物的制备方法；申 请日：2004年10月12日；申请号：200480030555.5)的分案申请。

本发明是关于一种制备氨基巴豆基化合物(aminocrotonyl)例如4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)- 四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉及其生理上可接受的盐，特别是4-[(3-氯-4-氟苯 基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐的改良方法，以及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基 氧)-喹唑啉二马来酸盐，及其用于制备药物组合物的用途。

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基] 氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉具有如下结构：

并且是由WO 02/50043所已知的，该文献描述了具有重要药理学性质 的化合物，其药理性质特别包括对通过酪氨酸激酶所介导的讯号传递具有 抑制效果以及对通过表皮生长因子受体(EGF-R)所介导的讯号传递具有抑 制效果。因此，此种类型的化合物适用于治疗疾病，特别地适用于治疗肿 瘤疾病，肺部与呼吸道疾病以及胃肠道与胆管以及胆囊疾病。

WO 02/50043公开了一种制备方法，其中氨基巴豆基化合物(IV)诸如 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉是在单釜反应中从相应的苯胺组分(II)、 溴代巴豆酸(III)、草酰氯以及仲胺所制备的(参阅反应方程式1)。

反应方程式1：

在该方法中产率至多为50％。此外，通常通过柱层析实施纯化。因此 制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基] 氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的方法不适用于大规模工业化生产。 此外，该方法的缺陷在于溴代巴豆酸无法由商业途径大量购得，以及相应 的溴代巴豆酸甲酯仅能以大约80％的纯度获得。此等情形亦对该方法用于 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的工业化生产时的适用性产生不利的影 响。

鉴于已知生产方法的上述缺陷，本发明的任务在于提供一种可生产氨 基巴豆基芳基酰胺，特别是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨 基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的方法，该方 法使用可容易地获得的高纯度起始原料，并且不需要使用任何重大的技术。 因此，该新方法还应适用于工业规模级的合成并且因此适用于商业应用。

该任务是通过根据本发明的用于制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N， N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉 以及其他的氨基巴豆基化合物的方法实现。除了能够高产率地在工业上实 施之外，根据本发明的合成方法还具有化学纯度非常好以及小于0.1％的低 顺式含量的优点。

一方面，本发明涉及一种制备通式(VII)的化合物的方法：

其中X表示次甲基或氮原子，

R_a表示苯甲基、1-苯基乙基或者3-氯-4-氟苯基，以及

R³与R⁴表示直链的或者支链的C_1-4-烷基，

包括下述合成步骤：

a)在经过相应的活化之后，使通式(V)的化合物与二-(C_1-4-烷基)-膦酰乙 酸在适宜的溶剂中发生反应，

其中X表示次甲基或者氮原子，以及

R_a表示苯甲基、1-苯基乙基或者3-氯-4-氟苯基，以及

b)使用适宜的有机或者无机碱，使所得的通式(VI)化合物