[发明专利]二氢嘧啶化合物的用途及含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地涉及二氢嘧啶化合物的用途及含其的药物组 合物。

技术背景

自吞噬是一类溶酶体依赖的细胞内蛋白或损伤器官降解过程。(Klionsky， D.J.&Emr，S.D.Science，2000，290，1717-21.)在这一过程当中，双膜的自 吞噬体包被需要降解的细胞内容物之后，与溶酶体融合行使降解功能，实现 氨基酸的再循环。这一降解/再循环系统在进化上高度保守，在发育、生长、 衰老、疾病、死亡等过程中至关重要。自吞噬-溶酶体途径与泛素-蛋白酶 体途径一起成为真核细胞中的两种主要降解系统，但与蛋白酶体途径分工不 同，自吞噬主要降解长寿命蛋白，蛋白聚集体以及细胞器等。因此，除了参 与一些重要的生理过程，自吞噬在一些由于特定组织中错误折叠蛋白聚集等 因素所导致的疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、帕金森 症(Parkinson′s disease)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease，HD)以及脊髓小脑性 共济失调的一些类型(spinocerebellar ataxia types 1，2，3，6，7，17) 以及传染性蛋白质病(Prion diseases)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)、α-I型抗胰蛋白酶缺乏症(alpha-1antitrypsin deficiency)、 齿状核红核苍白球路易斯核萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)、额颞叶失智症(frontal temporaldementia)、进行性上眼神经 核麻痹症(progressive supranuclear palsy)、X连锁脊延髓肌萎缩症 (spinobulbar muscular atrophy)、神经元核内包涵体病(Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease)等的治疗中显得很有意义，通 过化合物(如雷帕霉素，rapamycin)诱导自吞噬降解HD相关蛋白聚集体被 证实是一种行之有效的方法(Berger Z，Ravikumar B，Menzies FM et al Hum Mol Genet.2006，15：433-42)。基于自吞噬在生理和病理过程中的重要作用， 目前这一领域已日益成为生物学研究热点。(Lum，J.J.，DeBerardinis，R. J.&Thompson，C.B.Nat Rev Mol Cell Biol 2005，6，439-48.)。

在正常条件下，自吞噬在细胞中仅维持低微的本底水平，而在饥饿或其它 压力条件之下，自吞噬水平迅速上调。酵母基因分析业已确定了17个自吞噬 相关基因(简称ATG基因)(Klionsky，D.J.，Cregg，J.M.，Dunn，W.A. et al.Dev Cell 2003，5，539-45.)。这17个基因编码的蛋白可以分为4类， 包括参与调节自吞噬上游信号(如mTOR)的几种丝/苏氨酸激酶(Atg1，Atg13， Atg17)，参与调节自吞噬起始过程中脂/激酶信号复合物的蛋白(Atg6，Atg14， Vps34，and Vps15)，参与自噬体形成的2类新型泛素样结合系统(Atg8以及 Atg12系统)，以及帮助自吞噬体形成过程中结合于自吞噬体之上的ATG分 子从成熟的自吞噬体上进行解离的蛋白(Atg2，Atg9，Atg18)。绝大多数酵母 ATG基因在高等真核生物细胞中具有同源体(Mizushima，N.&Klionsky，D. J.Annu Rev Nutr 2007，27，19-40.)。例如，在哺乳动物细胞中，雷帕霉 素靶蛋白mTOR激酶介导非饥饿等条件下自吞噬抑制通路(Lum，J.J.， DeBerardinis，R.J.&Thompson，C.B.Nat Rev Mol Cell，2005，6，439-48)。 相反，酵母vps34蛋白在哺乳动物细胞中的同源体C3 PI3激酶则为自吞噬 启动所必需，雷帕霉素因而也成为自吞噬研究和相关应用过程中最常用的诱 导剂。