[发明专利]新型18F标记对硝基苯甲酰基氨基酸类衍生物、制备方法和在肿瘤显像中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新型¹⁸F标记对硝基苯甲酰基氨基酸类衍生物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤显像剂的应用。 

背景技术：

肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开发。 

放射性核素¹⁸F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。 

目前应用最广的发射正电子的放射性药物是¹⁸F-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)，已广泛应用于肿瘤、冠心病及神经精神疾病的研究和临床诊断。但由于正常脑组织对FDG的摄入量较大，非肿瘤组织及炎症细胞成分中也有较高的FDG吸收，致使FDG用于脑瘤显像时可能因为存在炎症而造成肿瘤诊断的假阳性结果。而氨基酸在正常脑组织的吸收很少，因此引起广泛兴趣。它作为肿瘤显像剂的依据是肿瘤增殖可能会引起氨基酸积累水平增高，以提供蛋白质生物合成的基本单元。另外，某些标记的氨基酸衍生物虽然并不参与蛋白质的合成，但是只要能被肿瘤组织的输运体系所输运，也是可以作为显像剂的，因此经放射性核素标记的某些氨基酸衍生物也有可能成为肿瘤显像剂。 

目前，已经有一些¹⁸F标记的氨基酸被合成出来，并在生物学评价中显示出较好的结果，如0-(2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸([¹⁸F]FET)、O-(3-¹⁸F-氟代丙基)-L-酪氨酸([¹⁸F]FPT)，显示了¹⁸F标记氨基酸衍生物作为PET肿瘤显像剂的潜力。 

发明内容：

第一、本发明提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性新型¹⁸F标记对硝基苯甲酰基氨基酸类衍生物，该种¹⁸F标记的氨基酸衍生物结构如式A： 

式A 

其特征在于：一端具有2-氟18-4-硝基苯甲酰结构；另一端具有α-氨基酸衍生物结构(R₂分别为甲氧 基、甲胺基、N，N-二甲胺基)，有取代基R₁位于羰基α位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。两端结构通过酰胺键直接相连。 

其制备主要分为标记前体化合物的合成及前体化合物的¹⁸F标记两个部分。 

具体步骤如下： 

一.标记前体化合物(式B)的合成 

式B 

合成路线如式C所示： 

式C 

1)2，4-二硝基苯甲酸的合成(式D) 

在三颈烧瓶中，将2，4-二硝基甲苯5.5克(0.03mol)加于吡啶30mL和水50mL中，加热，将温度维持在78-83℃，分批加入高锰酸钾32克(0.202mol)，在6-8h加完，再用水10mL将粘在冷凝管末端内壁 的高锰酸钾冲入瓶中，继续反应3h，待高锰酸钾全部退色为止，趁热抽滤，用少量水洗涤，冷至室温，减压蒸馏，除去吡啶，至溶液不显碱性，冷却，抽滤，用35％的盐酸调节pH值至5，析出棕黄色固体为杂质，抽滤除去，再调节pH值至2，析出淡黄色固体，用水和乙醇得混合溶剂重结晶，得淡黄色针状晶体，产率31％。 

式D 

2)氨基酸羧基的甲酯化保护(式E) 

氨基酸0.02mol加入到无水甲醇20mL中，冰浴冷却后，缓慢滴加SOCl₂2.1mL，滴加过程中保持反应体系的温度不超过10℃，滴加完成后低温保持反应30min后升温到室温反应过夜后，旋去过量的SOCl₂和甲醇，得到白色固体，以乙醚充分洗涤后晾干，并以无水乙醇或者无水乙醇和无水乙醚的混合溶剂重结晶，得到白色固体即为氨基酸甲酯盐酸盐。产率70-80％。 

式E 

3)2，4-二硝基苯甲酰氨基酸甲酯的合成(式F)