[发明专利]制备依地普伦的方法

权利要求书

1.一种将外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4-[4-(二甲氨 基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其分离的对映异构体的方 法，所述方法包括以与O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-对 映异构体形成的盐形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中分级结晶 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的步骤。

2.权利要求1所述的方法，其特征在于每mol的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟 苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈使用不超过1mol的，特别是不超过0.5mol 的O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)或(-)-(R，R)-对映异构体。

3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(+)O，O’-二对甲基苯甲酰 基(S，S)酒石酸。

4.权利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(-)O，O’-二对甲基苯甲酰 基(R，R)酒石酸。

5.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于1-丙醇是溶剂体系的 主要组分。

6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于乙醇是溶剂体系的主 要组分。

7.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于乙腈是溶剂体系的主 要组分。

8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含 一种或多种有机助溶剂，该有机助溶剂特别地选自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯 和二氯甲烷组成的组，更特别地选自甲苯。

9.权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含 水。

10.权利要求1-9中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包 含一种在目前的条件下能够使4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲 基)-苯甲腈质子化但不会使盐形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁 基]-3-(羟甲基)-苯甲腈沉淀的非手性酸。

11.权利要求10所述的方法，其特征在于所述的非手性酸选自由有机酸例 如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸组成的组，更特别地选自乙酸。

12.权利要求1-11中任意一项所述的方法，其特征在于将所述的溶剂体系 与溶解的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-(S，S)- 或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸一起，从20℃至溶剂体系的回流温度 的范围内的第一温度冷却到0℃到40℃范围内的第二温度。

13.权利要求12所述的方法，其特征在于在冷却之前，将4-[4-(二甲氨 基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲 基苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物在第一温度保持0-4小时范围之内的一 段时间。

14.权利要求12或13所述的方法，其特征在于在第一温度下或冷却过程 中给4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S，S)-或 (-)-(R，R)-O，O’-二对甲基二苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物接种所要的盐的 结晶。

15.权利要求12-14中任意一项所述的方法，其特征在于冷却过程在8小 时之内完成。

16.权利要求1-15中任意一项所述的方法，其特征在于在沉淀开始之后于 8小时之内从母液中分离出沉淀的盐。

17.权利要求1-16中任意一项所述的方法，其特征在于在4小时之内洗涤 所分离出来的盐。