[发明专利]核黄素-5’-月桂酸单酯晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种核黄素-5’-月桂酸单酯 晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物。

背景技术

核黄素是黄素酶辅基的组成部分，参与机体复杂的氧化过程，具有重要的 药理学作用。近年来药理学研究表明，除治疗传统的核黄素缺乏病外，核黄素 还具有治疗冠心病、高血压并发症、烧伤等方面的药理作用。但核黄素是水溶 性维生素，易从汗液及尿中排出体外，半衰期短，生物利用度低。因此，当核 黄素摄入不足或需要增加时极易引起唇炎、口角炎、舌炎、阴囊皮炎等统称为 口腔生殖综合症，以及影响视力的结膜炎和球膜炎等各种核黄素缺乏症。长期 以来，为防治各种原因引起的核黄素缺乏病，对核黄素衍生物进行了大量的研 究。

本申请人的国际公布号为：WO2004013142A1专利申请中公开了一种长 效核黄素—核黄素-5’-月桂酸单酯，所公开的长效核黄素生物利用度高，长效 机制清楚，疗效确切，具有广阔的应用前景。

目前现有技术中没有关于核黄素-5’-月桂酸单酯晶型及其制备方法和含有 该晶型的药物组合物的报导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种核黄素-5’-月桂酸单酯晶型，该晶型提高了核 黄素-5’-月桂酸单酯的稳定性，大大改善了核黄素-5’-月桂酸单酯的药物应用前 景。

本发明的另一目的在于提供一种所述核黄素-5’-月桂酸单酯晶型的制备方 法。

本发明的再一目的在于提供一种含有核黄素-5’-月桂酸单酯晶型的药物组 合物。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种核黄素-5’-月桂酸单酯晶型， 其特征在于该晶型在X射线衍射图中以2θ角表示在10.7°、20.1°、23.0°和 27.2°处有峰，误差为±0.2°。

上述核黄素-5’-月桂酸单酯晶型，其特征在于该晶型在X射线衍射图中以 20角表示还在11.9°、13.7°、15.7°、16.1°、18.0°处有峰，误差为±0.2°。

本发明的晶型的X射线衍射图是在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下 测定的。

本发明的核黄素-5’-月桂酸单酯晶型的红外光谱图在3404cm^-1，3180cm^-1， 2922cm^-1，2852cm^-1，1728cm^-1，1662cm^-1，1578cm^-1，1547cm^-1处有吸收 峰。

本发明的核黄素-5’-月桂酸单酯晶型的熔点为250～252℃。

一种上述核黄素-5’-月桂酸单酯晶型的制备方法，包括如下步骤：将核黄 素-5’-月桂酸单酯加入液态酰胺溶剂中溶解后倒入溶剂A中析出所述的核黄素 -5’-月桂酸单酯晶型固体，其中溶剂A为甲醇或丙酮或甲酸乙酯，任意上述溶 剂的混合溶剂视为溶剂A的等同形式，如甲醇和丙酮的混合溶剂。

所述核黄素-5’-月桂酸单酯晶型的制备方法，优选具体包括如下步骤：将 核黄素-5’-月桂酸单酯加入液态酰胺溶剂中，每克核黄素-5’-月桂酸单酯需要 5～10毫升液态酰胺溶剂，升温至55～100℃，搅拌溶解完全，倒入甲醇或丙 酮或甲酸乙酯中，所述甲醇或丙酮或甲酸乙酯的体积为低分子液态酰胺体积的 3～5倍，搅拌析出核黄素-5’-月桂酸单酯晶型固体，过滤，沉淀干燥即得所述 的核黄素-5’-月桂酸单酯晶型。

所述液态酰胺溶剂为式I所示的溶剂或N-甲基吡咯烷酮；

其中R₁为C₁～C₄烷基，R₂为C₁～C₄烷基，R₃为H或C₁～C₄烷基，R₁与R₂可以相同也可以不同。

上述式I所示的溶剂包括N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、 N，N—二甲基丙酰胺、N，N—二甲基丁酰胺、N，N—二乙基甲酰胺、N，N —二丙基甲酰胺、N，N—二丁基甲酰胺或N，N—二乙基乙酰胺等。