[发明专利]低剂量艾替开韦制剂及其应用

说明书

本申请是2000年8月29日提交的申请号为00126403.6的题为 “低剂量艾替开韦制剂及其应用”的专利申请的分案申请.

技术领城

本发明涉及艾替开韦用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于 口服的片剂和胶囊剂.

艾替开韦(Entecavir)，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二 氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，

是用于治疗乙肝病毒感染的抗病毒剂，目前正在进行临床评价.

背景技术

Zahler等人在美国专利5206244中公开了艾替开韦及其治疗乙肝 的应用.该专利公开的口服或非胃肠给药的有效抗病毒剂量为约1.0- 50mg/kg体重，该所需剂量可以适当的时间间隔每日给药数次.

Bisacchi等人在WO98/09964中公开了改进的合成艾替开韦的方法.

发明内容

本发明涉及含有低剂量艾替开韦的药物组合物及这类低剂量组合 物用于安全有效治疗乙肝病毒感染的应用.

本发明还涉及用低剂量的艾替开韦与其他药物活性物质联合治疗 乙肝病毒感染的方法.适合该目的的其他物质包括其他抗病毒剂和/或 免疫调节剂.艾替开韦和一种或多种其他药物活性物质可结合在同一种 剂型内或者可以各自独立的剂型按照处方计划同时或顺序给药.

本发明还涉及含有低剂量药物活性物质的口服给药的药物组合 物.该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得 的.使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体 基质颗粒的聚集降低到最少.

本发明涉及含有约0.001mg-约25mg低剂量抗病毒剂艾替开韦的 药物组合物，该组合物每日给药一次用于治疗成人患者的乙肝病毒感 染.优选的药物组合物含有约0.01mg-约10mg的艾替开韦，最优选的 药物组合物含有约0.01-约5mg艾替开韦.并且，这类优选的和最优选 的药物组合物每日给药一次用于治疗成人患者的乙肝病毒感染.

术语成人患者被定义为年龄为约16岁或16岁以上并且体重等于或 高于50公斤的患者.含有上述范围低限量艾替开韦的药物组合物适于 对儿童患者或体重低于50公斤的患者给药.

用于每日给药的上述低剂量艾替开韦药物组合物还可不太经常性 地对某些患者给药.例如，对通过每日服用低剂量艾替开韦药物组合物 进行治疗而使他们的乙肝病毒感染得到控制的患者可施行维持治疗方 案以使其免受进一步的感染.这种维持治疗方案包括每日不足一次地服 用低剂量艾替开韦组合物.例如，每三或四天给药一次或者每周给药一 次就足矣.

本发明的低剂量艾替开韦药物组合物可配制成经任何适当途径给 药的形式.例如优选的口服给药组合物可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末 形式，或者可以是酏剂、溶液或悬浮液形式.按照本领域熟知的方法， 低剂量艾替开韦药物组合物还可配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形 式.这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用 的膨胀剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等.本发明还包括缓释制剂.

现在出人意料地发现，每日服用一次本发明的低剂量艾替开韦药物 组合物可有效地治疗乙肝病毒感染，而不会产生在美国专利5206244中 描述的高剂量方案给药带来的有害副作用.