[发明专利]治疗性多肽,其同源物、其片段及其在调节血小板介导的聚集方面的应用

权利要求书

1.一种多肽或多肽构建体，其包括：

a)至少一种针对冯德勒布兰德因子(vWF)的单结构域抗体，其中所 述至少一种单结构域抗体对应于由SEQ ID NO：1-7中任一个所代表的序 列，或对应于：

i.SEQ ID NO：1-7中任一个的同源序列，所述同源序列具有与亲本序 列高于70％的序列同一性；或

ii.SEQ ID NO：1-7中任一个的功能部分，所述功能部分保持与靶目 标相互作用的亲和力为1×10^-6M或更高；或

iii.SEQ ID NO：1-7中任一个的功能部分，所述功能部分包括完整氨 基酸序列的部分缺失，并仍然保持与所述靶目标结合和相互作用所必需的 结合位点和蛋白质结构域；

b)和至少一种针对血清清蛋白(SA)的单结构域抗体，其中，所述 至少一种单结构域抗体对应于由SEQ ID NO：16-19中任一个所代表的序 列，或对应于：

i.SEQ ID NO：16-19中任一个的同源序列，所述同源序列具有与亲本 序列多于70％的序列同一性。

2.按照权利要求1的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗体 是VHH结构域。

3.按照权利要求1或2的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域 抗体是VHH结构域，按照Kabat编号，所述VHH结构域在第45位包括 选自由下列各项组成的组中的一个氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮 氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨 酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。

4.按照权利要求1-3的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗 体是VHH结构域，按照Kabat编号，所述VHH结构域在第103位包括选 自由下列各项组成的组中的一个氨基酸：精氨酸、丝氨酸或不带电残基， 任选地甘氨酸。

5.按照权利要求1-4的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗 体是通过下列方法获得的VHH结构域，所述方法是：免疫骆驼并从中获 得杂交瘤，或克隆单结构域抗体文库并随后利用噬菌体展示选择所述 VHH。

6.按照权利要求1-5的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗 体是人源化的。

7.按照权利要求1-6的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗 体是人源化的VHH结构域。

8.按照权利要求1-7的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗 体是通过将一个或多个骆驼科氨基酸置换为在人类共有序列中发现的它 们的人类相对应物而被人源化的。

9.按照权利要求1-8的多肽或多肽构建体，其中至少一种单结构域抗 体是通过单独或联合置换以下任一残基而被人源化的，所述残基是：FR1 的1、5、28和30位，FR2的37、44、45和47位标志氨基酸，FR3的74、 75、76、83、84、93和94位及FR4的103、104、108和111位，其中所 述位置编号是按照Kabat编号法进行的。

10.按照权利要求1-9的多肽或多肽构建体，其中第一单结构域抗体 的C-末端与下一个单结构域抗体的N-末端相连接。

11.组合物，其包括按照权利要求1-10的多肽或多肽构建体和药用载 体。

12.组合物，其包括按照权利要求1-10的多肽或多肽构建体和药用载 体，所述多肽或多肽构建体适合于选择的给药途径，其中所述给药途径是 口服或胃肠外途径，通过吸入的鼻内途径、静脉内途径、肌肉内途径、局 部途径或皮下路径。

13.编码按照权利要求1-10的多肽或多肽构建体的核酸。

14.按照权利要求1-10的多肽或多肽构建体在制备用于预防、治疗和 /或缓解血小板介导的聚集病症的药物中的应用，其中所述病症是非闭塞性 血栓形成，闭塞性血栓形成，动脉血栓形成，急性冠脉闭塞，再狭窄，PCTA 或放置斯坦特印模后再狭窄，狭窄的动脉内血栓形成，血管成形术、粥样 斑切除术或动脉斯坦特印模后的增生，血管系统的闭塞综合征或患病动脉 的开放缺陷中的任何一种。