[发明专利]降低了滥用可能的经皮止痛系统

说明书

本申请是申请号为03814649.5申请的分案申请，申请号为03814649.5申请的申请日是2003年4月22日，申请人是阿尔扎公司。

相关申请

本申请要求了于2002年4月23日提交的临时申请号为60/375,110的美国申请的优先权。

技术领域

本发明涉及滥用可能性降低的经皮止痛系统。本发明特别是涉及将芬太尼及其类似物通过完整的皮肤在长期内经皮给药于个体的系统，其中当该剂型(即经皮止痛系统)被滥用时，该系统以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控释。

背景技术

已经十分详细地对用于治疗急性和慢性疼痛的麻醉性镇痛药即阿片类物质的经皮给药进行了描述。下面的美国专利对将芬太尼及其类似物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等经皮给药的各种方法进行了描述：4,466,953；4,470,962；4,588,580；4,626,539；5,006,342；5,186,939；5,310,559；5,474,783；5,656,286；5,762,952；5,948,433；5,985,317；5,958,446；5,993,849；6,024,976；6,063,399和6,139,866，这些专利文件在这里都被引入作为参考。这些专利公开了芬太尼可以以局部应用的软膏、乳膏、或经皮贴剂的形式进行给药。

通过鼻内、口服或胃肠外途径给药时麻醉性镇痛药有滥用的可能是众所周知的。阿片类物质的娱乐和滥用可能以一些不同的形式发生。例如，患者可能不是故意使用该药物，即为了解闷或以比所开处方高的数量和/或频率通过最初处方所指定的途径(例如口服或经皮)或通过其它各途径(例如胃肠外、静脉内、或鼻内)使用该药物。为了防止这些物质的滥用，已经提出提供一些可以将可能滥用的物质与一定数量的足以消除与该物质的滥用有关的“高潮(high)”而不会消除被给药的该物质的其它治疗益处的该可能滥用物质的拮抗剂相结合的剂型。参见，例如，US 3,773,955；3,493,657；4,464,378；4,457,933；4,626,539；4,806,341；4,935,428；5,149,538；和5,236,714；以及国际申请WO 01/58451 A1，所有这些专利在这里都被引入作为参考。还可参见，Talwin；Levine J.D.，等人，“低剂量纳洛酮对喷他佐辛镇痛的加强作用”，J  Clin Invest1988；82：1574-1577；Crain SM，Shen F-K，“兴奋性阿片受体功能拮抗剂对吗啡镇痛功效的增强作用和对阿片耐受/依赖倾向的减弱作用”，Pain 2000；84：121-131，其这里都被引入作为参考。

US 5,236,714描述了用于传递麻醉剂和对神经起特殊作用的物质的经皮剂型，该剂型具有降低的滥用可能。该经皮剂型包含含有麻醉剂和拮抗剂的镇痛剂储库和用来将麻醉剂释放到体内的释放手段。US5,149,538描述了一种用于阿片类物质的经皮给药的阻止了滥用的剂型。该剂型包含在摄食或被溶剂浸渍时可以释放的阿片类物质、该阿片类物质的拮抗剂、将该阿片类物质与拮抗剂分开的屏障手段和用于传递该阿片类物质的传递手段。

尽管取得了一些成功，但是现有的剂型并不能完全令人满意地降低滥用可能，这是因为可以将麻醉剂从该剂型中提取出来用于注射、吸入或食用；或者麻醉剂和拮抗剂可能相互作用从而产生不利的物理和/或化学相互作用，如不希望出现的离子交换或拮抗剂渗透到麻醉剂储库中从而导致了拮抗剂的全身传递。在与皮肤长期接触时，该拮抗剂引起了致敏作用。此外，当该剂型被滥用时，例如被摄食或该系统在溶剂中被大量浸渍时，现有剂型不能以足以提供限制滥用的拮抗剂比麻醉剂释放速率比的速率提供拮抗剂的控释。当该类剂型被滥用时，该拮抗剂以与镇痛剂从该剂型的释放速率不成比例的速率被隔离开，从而使得在滥用情况中不足以阻断镇痛剂的阿片样作用。

本发明的概述