[发明专利]包括给予A1腺苷激动剂以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷的治疗心律失常的方法

说明书

本申请是于2003年4月18日提交的专利申请03808699.9 (PCT/US2003/012043)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种以将不希望的副作用减至最低程度的方式治 疗心律失常和心力衰竭的方法，包括给予低剂量的腺苷A₁受体激 动剂连同低剂量的β受体阻滞剂、或钙通道阻滞剂、或强心苷。

背景技术

心律失常是发生在心房或心室的异常心律。发生在心房的心律 失常称作心房心律失常，并且这些病症包括心房纤颤、心房扑动、 以及阵发性房性心动过速(PSVT)。发生在心室的心律失常，称作 室性心律失常，是一组具有不同病因学的病症，包括特发性室性心 动过速、心室纤维性颤动、以及尖端扭转(TdP)。心律失常可包括 偶然的、无症状临床发现到威胁生命的异常，并且占人类死亡原因 的显著百分数。因此，希望开发减轻心律失常效应的方法。

目前可获得各种抗心律失常药物治疗，并且进行下列分类。I 类抗心律失常药，包括钠通道阻滞剂；II类抗心律失常药，包括β 受体阻滞剂；III类抗心律失常药，包括延长动作电位的药物(通常 通过阻断钾通道)；以及IV类抗心律失常药，包括钙通道阻滞剂。 强心苷，例如洋地黄，也用作治疗心律失常的药物，但它们具有作 用的延迟开始(大约30分钟)并且在给药后≥3至4小时没有观察 到它们的峰值效应。另外，洋地黄在接近治疗剂量是有毒的，其限 制了该化合物的应用。

事实上所有上述类型具有显著的限制。例如，β受体阻滞剂如 普萘洛尔和艾司洛尔，以及钙通道阻滞剂如维拉帕米、苄普地尔、 以及地尔硫，可引起低血压，潜在地具有负性肌力效应，以及也 可以促使新的心律失常，包括TdP。

腺苷，其广泛发现于自然界，是另一种具有抗心律失常活性的 化合物，其是借助于在一定剂量水平可以放慢在房室结中传导的能 力。腺苷的抗心律失常效应只是由于其与腺苷A₁受体亚型的相互 作用。然而，虽然腺苷可非常有效地改善心律失常，但它也同时结 合于其它腺苷受体亚型(A_2A、A_2B、和A₃)，其导致不希望的副作 用，如血管舒张、心率的变化、肥大细胞降解等等。腺苷还具有较 短的半衰期(约10秒)，使其不能有效地治疗需要延长作用的疾病。

作为腺苷A₁受体的选择性激动剂的化合物是已知的。例如， 一种新类型的结合于腺苷A₁受体并用于治疗心律失常的激动剂披 露于美国专利第5,789,416号以及美国专利申请第10/194,335号， 其披露的内容结合于此作为参考。这些化合物对于腺苷A₁受体亚 型具有高度特异性，但与所有治疗化合物一样，可能潜在地引起副 作用。

抗心律失常药在产生所希望的抗心律失常效应所需要的剂量 和产生有害效应的剂量之间一般存在很窄的范围。因而希望发现一 种治疗心律失常的方法，其在低剂量(或最小剂量)活性剂的情况 下是有效的，从而减少有害效应的可能。我们已发现，低剂量的腺 苷A₁受体激动剂、优选部分激动剂、以及更优选选择性腺苷A₁受 体激动剂，可以与低剂量的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心 苷一起使用，以提供对心律失常的治疗有效从而将β受体阻滞剂、 钙通道阻滞剂、强心苷、以及A₁腺苷受体激动剂的副作用降至最 低限度，当单独地使用时其可以潜在地发生。还观察到，在低剂量， 这些药剂的结合以协同方式起作用，从而更进一步降低副作用的可 能性。还观察到，A₁腺苷受体拮抗剂和β受体阻滞剂的结合可用于 治疗心力衰竭，包括缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心力衰竭综 合征、高血压等等。

相应地，提供了新颖和有效的治疗心律失常的方法，其重建窦 性心律而没有放慢窦性心率并且事实上没有不希望的副作用，如平 均动脉压、血压的变化、增加的心率、TdP、或其它有害效应。

发明内容